張忠良，張集慧，陳 波

精神分裂癥為一種臨床表現(xiàn)存在異質(zhì)性的嚴(yán)重且復(fù)雜的精神障礙性疾病，認(rèn)知功能障礙、陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀為其主要臨床表現(xiàn)。目前，關(guān)于精神分裂癥發(fā)生的病理生理機(jī)制仍不清楚。既往研究[1]發(fā)現(xiàn)，外周血清蛋白水平異常為精神分裂癥的重要特征，已證實(shí)該病通過(guò)診斷和評(píng)估外周血清蛋白分子水平具有可行性。血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族中含量最豐富的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可發(fā)揮神經(jīng)元和神經(jīng)遞質(zhì)等多方面的作用，對(duì)學(xué)習(xí)和記憶能力可產(chǎn)生影響。有研究[2]報(bào)道精神分裂癥病人血清BDNF水平低于正常人，但有關(guān)其與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究甚少，且少數(shù)研究報(bào)道的結(jié)果尚不一致。血清巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)和表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)為免疫和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)上游反應(yīng)因子，既往研究[3]認(rèn)為精神分裂癥病人顳葉皮層過(guò)度激活了小膠質(zhì)細(xì)胞。MIF作為重要上游調(diào)控促炎因子，可活化小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞為MIF主要來(lái)源，可大量釋放MIF使神經(jīng)免疫反應(yīng)加重，同時(shí)也對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞具有調(diào)節(jié)功能。同時(shí)也有研究[4]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人MIF水平上調(diào)，其與精神分裂癥遺傳相關(guān)。EGF與精神分裂癥遺傳也相關(guān)，EGF神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性可生長(zhǎng)和延伸中腦多巴胺系統(tǒng)神經(jīng)，而EGF受體信使mRNA于中腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)。國(guó)內(nèi)外關(guān)于EGF和MIF與精神分裂癥患者相關(guān)性的研究較少。本研究觀察精神分裂癥病人血清蛋白水平因子BDNF、MIF、EGF水平，探討B(tài)DNF、MIF、EGF水平差異與認(rèn)知功能關(guān)系，以期為臨床對(duì)早期精神分裂癥病情評(píng)估和早期治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2017年1月至2019年1月54例精神分裂癥病人作為觀察組，其中男29例，女25例；吸煙10例，非吸煙44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類》[5]精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)陽(yáng)性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)總分≥60分；(3)MCCB測(cè)試要求受試者能配合檢查，初中或以上文化程度，依從性好；(4)初次發(fā)病，沒(méi)有進(jìn)行抗精神病相關(guān)藥物治療；(5)本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人或家屬均自愿簽署知情同意書；(6)年齡15～45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往顱腦外傷史者；(2)明顯自殺、危害自身或他人風(fēng)險(xiǎn)者；(3)藥物或精神活性物質(zhì)濫用者；(4)內(nèi)分泌系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病者；(5)精神發(fā)育遲滯、癲癇或腦炎等器質(zhì)性疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。另選取同期健康體檢者58名作為對(duì)照組，受試者無(wú)精神病既往史和家族史。2組年齡、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組一般癥狀、陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、PANSS總分均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)(見表1)。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法 于病人入院第2天采集清晨空腹靜脈血5 mL，室溫下3 500 r/min離心10 min，收集上清液，-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)BDNF、MIF、EGF水平，檢測(cè)試劑盒由美國(guó)Meck Millipore公司提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。由2位精神?？漆t(yī)師使用PANSS量表對(duì)病人臨床癥狀進(jìn)行綜合評(píng)分。采用MCCB公認(rèn)認(rèn)知成套試驗(yàn)評(píng)估認(rèn)知功能，由2位接受系統(tǒng)培訓(xùn)的研究生對(duì)受試者進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估，選取完成率較高的5個(gè)項(xiàng)目，包括視覺(jué)記憶、言語(yǔ)記憶、語(yǔ)義流暢性、連線測(cè)驗(yàn)和符合編碼作為研究項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分。采用Pearson直線相關(guān)分析評(píng)價(jià)精神分裂癥病人外周血BDNF、MIF、EGF水平與認(rèn)知功能關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 2組BDNF、MIF、EGF水平比較 觀察組BDNF水平明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，MIF、EGF水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)(見表2)。

表2 2組BDNF、MIF、EGF水平比較

2.2 病人BDNF、MIF、EGF水平與PANSS評(píng)分相關(guān)性分析 病人BDNF水平與PNASS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.281,P<0.05)，MIF水平與PNASS評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.286,P<0.05)，EGF水平與PANSS評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.176,P>0.05)。

2.3 2組MCCB試驗(yàn)中5項(xiàng)因子評(píng)分比較 觀察組連線測(cè)驗(yàn)評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，符號(hào)編碼、視覺(jué)記憶、言語(yǔ)記憶和語(yǔ)義流暢性評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組MCCB試驗(yàn)中5項(xiàng)因子評(píng)分比較分)

2.4 MCCB試驗(yàn)中5項(xiàng)因子評(píng)分與BDNF、MIF、EGF水平的相關(guān)性分析 觀察組血清MIF、EGF水平與視覺(jué)空間記憶均呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)(見表4)。

表4 MCCB試驗(yàn)中5項(xiàng)因子分與BDNF、MIF、EGF水平的相關(guān)性分析(r)

3 討論

本研究選取血清蛋白因子BDNF、MIF和EGF，間接反映研究對(duì)象的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)免疫方面的狀態(tài)，結(jié)果顯示，對(duì)照組BDNF水平明顯高于觀察組，與既往研究[6]結(jié)果相同，說(shuō)明精神分裂癥病人BDNF激活被抑制。同時(shí)對(duì)照組MIF、EGF水平明顯低于觀察組，與既往結(jié)論一致[7]，提示精神分裂癥病人存在上游神經(jīng)免疫激活。有學(xué)者[8]也發(fā)現(xiàn)大腦細(xì)胞死亡由小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化所致，整個(gè)過(guò)程可由MIF釋放調(diào)節(jié)，一方面，MIF可對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶起阻斷作用，使小膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用減弱，導(dǎo)致神經(jīng)損傷作用增強(qiáng)；另一方面，MIF既參與小膠質(zhì)細(xì)胞分泌下游促炎因子表達(dá)，又使c-Jun氨基末端激酶通路介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞損傷作用活化，對(duì)白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8和腫瘤壞死因子等許多參與炎癥反應(yīng)的下游細(xì)胞因子起調(diào)控和釋放作用，使炎癥反應(yīng)發(fā)生異常從而導(dǎo)致神經(jīng)損傷。本研究也顯示，精神分裂癥病人血清MIF水平與PANSS呈正相關(guān)關(guān)系，提示小膠質(zhì)細(xì)胞的損傷程度可能與精神分裂癥癥狀嚴(yán)重程度和炎癥反應(yīng)相關(guān)，進(jìn)一步推測(cè)精神分裂癥神經(jīng)炎癥過(guò)程可能是腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞所參與和介導(dǎo)的神經(jīng)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)損傷神經(jīng)細(xì)胞，造成精神疾病癥狀。

本研究中，觀察組EGF水平明顯高于對(duì)照組，血清EGF水平與PANSS無(wú)明顯相關(guān)性。提示疾病在早期階段可能并沒(méi)有出現(xiàn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不足，既往與該血清因子相關(guān)的報(bào)道甚少，且研究結(jié)果并不一致，推測(cè)可能與所選對(duì)象是否服藥和首發(fā)有關(guān)。有研究[9-10]報(bào)道，首發(fā)精神分裂癥病人存在血清EGF水平過(guò)度表達(dá)，這與本研究結(jié)果相似；另有研究[11]發(fā)現(xiàn)，EGF為精神分裂癥病人使用抗精神病性藥物治療療效的標(biāo)志。本研究結(jié)果提示,精神分裂癥病人初期可用其他方式對(duì)抗神經(jīng)損傷，比如使神經(jīng)保護(hù)作用增強(qiáng)，后期由于神經(jīng)損傷范圍增大，喪失了神經(jīng)保護(hù)作用，致使認(rèn)知功能和精神病癥狀進(jìn)一步加重。但是目前關(guān)于EGF精神分裂癥具體病理生理機(jī)制還不清楚，需進(jìn)一步探索其生物學(xué)作用。此外，本研究中精神分裂癥病人BDNF水平與PNASS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，MIF水平與PNASS評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系，可進(jìn)一步提示病人體內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)免疫可能存在一定關(guān)聯(lián)，兩者之間可能通過(guò)某種介質(zhì)互相連接起來(lái)，早期神經(jīng)免疫反應(yīng)可能使神經(jīng)保護(hù)通路激活。

本研究中，對(duì)照組連線測(cè)驗(yàn)評(píng)分低于觀察組，符號(hào)編碼、視覺(jué)記憶、言語(yǔ)記憶和語(yǔ)義流暢性均高于觀察組。說(shuō)明病人發(fā)病早期階段就已經(jīng)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，與以往研究[12]結(jié)果一致。Pearson相關(guān)分析顯示，觀察組血清MIF水平和EGF水平與視覺(jué)空間記憶呈正相關(guān)關(guān)系，表明MIF和EGF水平與認(rèn)知功能存在相關(guān)性。既往研究[13]發(fā)現(xiàn)，EGF受體信使mRNA于中腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，其ErbB信號(hào)通路在精神分裂癥中發(fā)揮重要作用，可影響多巴胺邊緣或皮層系統(tǒng)使認(rèn)知功能障礙；MIF于大腦海馬中高表達(dá)，尤其是關(guān)于學(xué)習(xí)和記憶區(qū)域。

綜上所述，血清MIF、EGF水平與精神分裂癥病人臨床表現(xiàn)和部分認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，且兩者及其與BDNF水平也存在相關(guān)性。