趙院霞，楚堯娟，薛瑩，盧曉靜，史香芬，王松，杜書章（鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450052）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種異質(zhì)性自身免疫性疾病，與B 淋巴細胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）水平升高相關(guān)，可引起嚴重的器官損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要影響女性，在非洲裔、非洲加勒比、拉美裔美國人和亞洲人中的發(fā)病率較高[1]。目前的治療藥物主要包括皮質(zhì)類固醇、抗瘧藥和免疫抑制藥。貝利尤單抗是一種人類免疫球蛋白-G1λ單克隆抗體，通過抑制可溶性BLyS 的生物活性來抑制B 細胞的分化，減少活化B 細胞和漿細胞的數(shù)目。兩項國際Ⅲ期臨床試驗BLISS-52[2]和BLISS-76[3]評估了貝利尤單抗在血清陽性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（定義為抗核抗體或抗ds DNA 陽性）患者中的安全性和有效性。在這兩項試驗中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡標準治療加用貝利尤單抗（10 mg·kg－1），在52 周時顯著高于安慰劑和標準治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應(yīng)者指數(shù)（SLE responder index，SRI）反應(yīng)率的主要終點。基于此，2011年，貝利尤單抗靜脈注射劑加標準治療在美國和歐洲被批準用于治療活動性、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。在中國、日本和韓國的一項Ⅲ期臨床試驗中，以東北亞的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗顯著改善了疾病活動性，減少了潑尼松的使用量，且沒有新的安全性問題[4]。2019年貝利尤單抗在中國上市，用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有較高疾病活動性、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡成年患者。隨著貝利尤單抗在多個國家的應(yīng)用，對貝利尤單抗在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的研究越來越受到研究人員的重視。

文獻可視化分析為跟蹤新趨勢的發(fā)展及識別關(guān)鍵證據(jù)提供了一種有價值、及時、可重復(fù)和靈活的方法[5]，可將研究論文的抽象數(shù)據(jù)利用可視直觀的方式呈現(xiàn)出來。因此，本研究采用CiteSpace 軟件對近10年國際上發(fā)表的關(guān)于貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)文獻進行可視化分析，對當前該研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀、知識基礎(chǔ)、研究熱點及前沿趨勢進行總結(jié)，為我國在該領(lǐng)域的研究提供研究選題內(nèi)容和方向。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及策略

以Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫為檢索平臺，Web of Science Core Collection 為數(shù)據(jù)源，根據(jù)醫(yī)學主題詞和自由詞制訂檢索詞與檢索策略：以TS ＝（“Belimumab”）AND TS ＝（“Systemic Lupus Erythematosus” OR “Lupus nephritis” OR“Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus”O(jiān)R“Skin lupus”O(jiān)R“Lupus syndrome”O(jiān)R“neurolupus”）進行檢索，文獻類型選擇“Article”O(jiān)R “Review”，排除信件、新聞、會議摘要等其他類型文獻。語種選擇“English”，時間年限為2011—2020年， 檢索時間為2021年2月6日。將文獻題錄保存為純文本格式，且命名為“download＿XXX”，去除重復(fù)文獻，最終納入文獻457 篇。

1.2 研究方法

運用信息可視化軟件CiteSpace 5.7.R2，對國際上貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究文獻進行去重、分析。時間跨度為2011—2020年，TopN＝50，時間切片為1年，分別以文獻的作者、機構(gòu)、國家、研究領(lǐng)域為節(jié)點進行合作網(wǎng)絡(luò)分析；以期刊、文獻為節(jié)點進行共被引分析；以關(guān)鍵詞為節(jié)點進行共現(xiàn)分析、聚類分析和突現(xiàn)分析。

2 結(jié)果

2.1 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究現(xiàn)狀

2.1.1 發(fā)表年份分布 國際上關(guān)于貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的發(fā)文量呈逐年穩(wěn)步上升趨勢，見圖1。

圖1 2011—2020年關(guān)于貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究文獻的發(fā)文量Fig 1 Literature on belimumab for systemic lupus erythematosus from 2011 to 2020

2.1.2 開展研究的作者和被引作者 通過對作者及被引作者進行合作網(wǎng)絡(luò)分析，可以找到具有影響力的作者，能夠幫助研究學者識別潛在的合作者[6]。由本研究結(jié)果可知，來自美國的Stohl W、瑞典的van Vollenhoven RF 和Parodis I 發(fā)文量較多；被引作者排名靠前的分別是美國的Furie R、菲律賓的Navarra SV 和美國的Wallace DJ。這些作者在該領(lǐng)域具有一定的影響力和學術(shù)地位（見表1、2）。

表1 發(fā)文量前10 名的作者Tab 1 Top 10 authors with the number of published articals

表2 被引文獻前10 名的作者Tab 2 Top 10 authors with the number of cited author

2.1.3 開展研究的機構(gòu) 共866 個機構(gòu)參與貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究，發(fā)文量排名前3 的機構(gòu)為英國葛蘭素史克（34 篇）、瑞典卡洛林斯卡學院（25 篇）和英國倫敦大學學院（19 篇）；中心度排名前3 的機構(gòu)分別為西班牙巴塞羅那臨床醫(yī)學院（0.24）、奧地利維也納醫(yī)科大學（0.14）和比利時天主教魯汶大學（0.1）。由機構(gòu)共現(xiàn)圖可知，同一機構(gòu)研究者合作密切，不同機構(gòu)間研究者合作有待加強，詳見圖2。

圖2 機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜Fig 2 Graph of institution cooperation network

2.1.4 開展研究的國家 開展貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的國家共有60 個，其合作社會網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖見圖3。圖中每一個節(jié)點表示一個國家，節(jié)點越大表明該國家發(fā)文量越多，節(jié)點之間連線代表兩個國家具有合作關(guān)系；節(jié)點年輪最外圈的顏色越深代表該節(jié)點中介中心性越高[7]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)文量靠前的國家有美國、英國、意大利、德國和瑞典。其中美國共發(fā)表文獻190 篇，占總發(fā)文量的41.58%，排名第一，可見美國在貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究領(lǐng)域占領(lǐng)先優(yōu)勢；中心度較大的國家有美國、英國、墨西哥、阿根廷、巴西和意大利，在國家合作社會網(wǎng)絡(luò)中居重要位置。

圖3 國家合作社會網(wǎng)絡(luò)圖Fig 3 Social network of research countries

2.1.5 開展研究的相關(guān)學科領(lǐng)域 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究共涉及69 個學科，發(fā)文量排名前5 的學科依次是風濕病學（426 篇）、免疫學（142 篇）、藥理學與藥學（116 篇）、內(nèi)科學（74 篇）和基礎(chǔ)醫(yī)學（48 篇）；從中心度看，排名前5 的學科依次為藥理學與藥學（1.1）、免疫學（0.48）、生物技術(shù)與應(yīng)用微生物學（0.36）、兒科學（0.30）和基礎(chǔ)醫(yī)學（0.28），其合作社會網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖見圖4。

圖4 研究領(lǐng)域合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖譜Fig 4 Category cooperation network

2.1.6 開展研究的期刊共被引情況 期刊共被引分析能夠了解該學科的核心期刊分布，對核心期刊文獻共引頻次和中心度分析能夠反映出該期刊文獻的利用率及學術(shù)價值[8]。本研究結(jié)果顯示，被引頻次排名前3 的期刊分別是Arthritis Rheum-US（411 篇，美國）、Annalsofthe Rheumatic Diseases（380 篇，英國）和Lupus（354 篇，英國）；中心度大于0.1 的被引期刊為Autoimmunity Reviews（0.12，美國）、Nature Immunology（0.12，美國）和JournalofAutoimmunity（0.10，美國）。中心度高的期刊均在美國，可見美國在貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究領(lǐng)域中影響力較為深厚，其共被引網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖5。

圖5 期刊共被引網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖譜Fig 5 Journal co-citation network

2.2 開展研究的知識基礎(chǔ)

共被引文獻集合組成了該領(lǐng)域的知識基礎(chǔ)。共被引頻次及中心度排名前10 位的文獻見表3。共被引頻次最高的文獻是Navarra 等[9]在2011年發(fā)表的文章，中心度最高的文獻是Merrill 等[10]在2010年發(fā)表的文章，由文獻共被引聚類分析結(jié)果可以得出，貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的知識基礎(chǔ)包括“epratuzumab（依帕珠單抗）”“belimumab（貝利尤單抗）”“subcutaneous（皮下）”“systemic lupus erythematosus（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）”“blisibimod（一種B細胞活化因子拮抗劑）”“toll-like receptors（toll 樣受體）”“glomerulonephritis（腎小球腎炎）”等。

表3 被引頻次及中心度排名前10 位的文獻Tab 3 Top 10 literatures of co-citation frequency and co-citation centrality

2.3 研究熱點

關(guān)鍵詞是文章內(nèi)容的濃縮和提取，代表文章的精髓，頻次高和中心度高的關(guān)鍵詞在一定程度上代表著該研究領(lǐng)域的研究熱點和方向[11]。貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖6，共得到277 個關(guān)鍵詞，1823 條連線；關(guān)鍵詞聚類及所包含關(guān)鍵詞見表4。結(jié)合圖表可知，belimumab （貝利尤單抗）、systemic lupus erythematosus（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、B lymphocyte stimulator （B 淋巴細胞激活劑）、monoclonal antibody（單克隆抗體）、double blind（雙盲）、disease activity（疾病活動度）、rituximab（利妥昔單抗）、safety（安全性）等是該研究領(lǐng)域的研究熱點。中心度大于0.1 的關(guān)鍵詞有rheumatoid arthriti（類風濕關(guān)節(jié)炎）、tumor necrosis factor （腫瘤壞死因子）、mycophenolate mofetil（嗎替麥考酚酯）、erythematosus（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、T cell（T 細胞）。這些關(guān)鍵詞在圖譜中發(fā)揮著中介橋梁作用，也是該領(lǐng)域的研究熱點。

表4 關(guān)鍵詞聚類及所包含關(guān)鍵詞Tab 4 Keyword clustering and contained keywords

圖6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖譜Fig 6 Relation of keywords co-occurrence network

2.4 研究前沿

突現(xiàn)關(guān)鍵詞反映一段時期的研究重點，關(guān)鍵詞時間線圖從時間分布上反映出研究前沿的變化。結(jié)合突現(xiàn)關(guān)鍵詞表（見圖7）和時間線圖（見圖8）可以得出2011年前沿關(guān)鍵詞為cutting edge（最前沿）、atacicept（阿他西普）、Bly（B 淋巴細胞刺激劑）等，關(guān)注點集中在Bliss-52 和Bliss-76試驗的研究，美國FDA 批準第一種生物制劑貝利尤單抗用于治療活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者；2012年是autoimmune disease（自身免疫疾?。rial（試驗）、B cell depletion（B 細胞耗竭）、placebo controlled trial（安慰劑對照試驗）、long term（長期的）等，重點在針對兩個大型研究結(jié)果的后續(xù)研究；2014年是phase Ⅱ（第二階段）、disease（疾?。lomerulonephriti（腎小球腎炎）、prevalence（流行）等，重點是貝利尤單抗在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中狼瘡腎炎的療效研究；2015年是phaseⅠ（第一階段）、B-cell activating factor（B 細胞激活因子）、expression（表達）等，重點在與利妥昔單抗療效對比及聯(lián)合用藥的療效與安全性研究；2016年是pharmacokinetics（藥代動力學）、pathogenesis（發(fā)病機制）、rheumatic disease（風濕?。┑?，重點是貝利尤單抗在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中療效與安全性研究；2017年是regulatory T cell（T 細胞調(diào)控）等，重點在貝利尤單抗長期療效和安全性研究；2018年是risk（風險）等，重點是皮下注射劑型的劑量和安全性研究；2019年是phase Ⅲ（第三階段）、validation（驗證）、antibody（抗體）、treatment（治療）等，重點是重度活動型系統(tǒng)性紅斑狼瘡、在神經(jīng)狼瘡患者中的療效與安全性研究。

圖7 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析圖Fig 7 Bursts keywords

圖8 關(guān)鍵詞時間線圖Fig 8 Keywords timeline

3 討論

對系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制的研究顯示，B細胞通路是系統(tǒng)性紅斑狼瘡致病的關(guān)鍵。大量的自身反應(yīng)性B 細胞和特異性BLyS 結(jié)合后得以存活，無法被正常途徑清除，產(chǎn)生多種自身抗體，與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，引起一系列炎癥反應(yīng)，進而損傷多種器官。貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機制（見圖9）：貝利尤單抗是BLyS 的特異性抑制劑，通過靶向阻斷可溶性BLyS 與B 細胞上受體的結(jié)合，使自身反應(yīng)性B 細胞凋亡，抑制自身反應(yīng)性B 細胞過度增殖分化；同時，貝利尤單抗不持續(xù)影響處于晚期階段的細胞（如記憶性B 細胞或存活較久的漿細胞），保留體液免疫力。因此，貝利尤單抗通過抑制自身反應(yīng)性B 細胞的增殖和分化，發(fā)揮治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用，同時不影響正常的免疫功能。

圖9 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的作用機制（葛蘭素史克提供）Fig 9 Mechanism of action of belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus（Courtesy of GlaxoSmithKline）

本研究共納入文獻457 篇，年發(fā)文量呈逐年上升趨勢，發(fā)文量靠前的國家有美國、英國、意大利、德國和瑞典，涉及到風濕病學、免疫學、藥理學與藥學、內(nèi)科學、基礎(chǔ)醫(yī)學等多個學科領(lǐng)域。貝利尤單抗2019年在我國上市，因此我國在該領(lǐng)域研究有限，未來應(yīng)加強國際交流與合作。

通過文獻共被引分析，頻次最高的文獻研究表明，在活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，貝利尤單抗可成為第一個治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的靶向藥物，為治療這一重要的自身免疫性疾病提供新的選擇[9]。中心度最高的文獻研究是關(guān)于利妥昔單抗（rituximab，RTX）在中至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的功效和安全性研究，結(jié)果表明，在英島狼瘡評定組指數(shù)[British Isles lupus assessment group （BILAG）]評分指數(shù)、免疫參數(shù)和自身抗體方面，安慰劑和RTX 之間沒有差異[10]。這些頻次和中心度高的文獻構(gòu)成該領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)。

根據(jù)關(guān)鍵詞共現(xiàn)和聚類提煉出的高頻關(guān)鍵詞，結(jié)合對應(yīng)文獻進行分析發(fā)現(xiàn)，該領(lǐng)域的研究熱點主要集中在以下幾點：

① 確定貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效性研究：兩項大型隨機、雙盲、國際、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗（BLISS-52）和（BLISS-76），均達到了SRI-4 作為評價標準的主要終點。兩項試驗結(jié)果顯示，貝利尤單抗可緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者癥狀并改善預(yù)后，降低其抗dsDNA 抗體水平，同時升高補體水平[12]。

② 長期療效及安全性研究：一項持續(xù)6年的研究顯示，使用貝利尤單抗加標準療法對疾病活動進行長期控制，可顯著提高長期健康相關(guān)生活質(zhì)量和緩解疲勞度[13]。接受貝利尤單抗加標準療法治療的活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可保持長達7年的疾病控制和安全性[14]。在這項長達13年的關(guān)于貝利尤單抗加標準療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性和有效性的數(shù)據(jù)中，大約33.3%的患者接受貝利尤單抗至少10年，第5年以后，復(fù)發(fā)率很低，這表明從貝利尤單抗中受益的患者可以保持穩(wěn)定的疾病控制。在研究終止后的24 周隨訪期間，疾病活動保持穩(wěn)定[15]。

③ 皮下注射劑型療效和安全性研究：一項為期52 周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究（BLISSSC）結(jié)果表明，貝利尤單抗皮下注射每周200 mg加標準治療，最早在第16 周就顯著降低了系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動，與貝利尤單抗靜脈注射10 mg·kg－1Ⅲ期BLISS-52 和BLISS-76 研究結(jié)果是一致的[16]；在另一項Ⅲ期雙盲、安慰劑對照研究（BEL112341）中，與安慰劑相比，在低補體、抗dsDNA 陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，每周200 mg 貝利尤單抗顯著改善SRI-4 反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率，并減少皮質(zhì)類固醇的使用劑量，不良事件與靜脈注射貝利尤單抗已知安全性一致[17]。皮下注射劑型為貝利尤單抗提供更方便的治療方案。

④ 與RTX 聯(lián)合治療相關(guān)研究：RTX 是一種消耗B 細胞的抗CD20 抗體。RTX 可迅速改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)表現(xiàn)，如認知功能障礙、精神病和癲癇發(fā)作等，特別是急性混亂狀態(tài)[18]。動物研究證明，與單獨治療相比，聯(lián)合治療觀察到組織B 細胞亞群耗竭、自身抗體水平降低、蛋白尿減少和生存期改善[19]。在活動性狼瘡腎炎患者中，應(yīng)用RTX 誘導治療加貝利尤單抗維持治療，貝利尤單抗治療延遲了RTX治療后B 細胞的重建[20]，為兩者在自身免疫性疾病中聯(lián)合治療提供基本理論依據(jù)。

⑤ 特殊人群中療效與安全性研究：在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，一項安慰劑對照、雙盲PLUTO 的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，貝利尤單抗10 mg·kg－1靜脈注射適用于5 ～17 歲的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者[21]；在狼瘡腎炎患者中，一項為期2年的BLISS-LN 試驗結(jié)果表明，貝利尤單抗聯(lián)合標準療法可使尿蛋白與肌酐之比≤0.7，腎小球濾過率與基線相比提高了20%[22]；在重度活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，貝利尤單抗可能對基線時系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活性較高的患者特別有效，即抗dsDNA 陽性、低補體血癥或長期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇等治療[23]；接受RTX 加貝利尤單抗聯(lián)合治療的難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床和免疫學水平較基線有顯著改善[24]；在一例以慢性復(fù)發(fā)性癲癇為主要表現(xiàn)的兒童難治性神經(jīng)狼瘡患者中，以10 mg·kg－1靜脈注射第三劑貝利尤單抗治療后，癲癇發(fā)作得到完全控制，近半年無疾病活動和復(fù)發(fā)，自身抗體轉(zhuǎn)陰[25]。

⑥ 在原發(fā)性干燥綜合征中的探索研究：一項為期一年的BELISS 開放Ⅱ期研究結(jié)果顯示，貝利尤單抗對改善全身疾病活動、腮腺腫大、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)疾病和B 細胞生物標志物方面有效[26]，鼓勵在較大人群中進行隨機、雙盲、對照研究。通過突現(xiàn)關(guān)鍵詞和時間線圖可以發(fā)現(xiàn)，近3年對貝利尤單抗在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、狼瘡腎炎患者、重度活動度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者及神經(jīng)狼瘡患者中療效與安全性研究的文獻驟增，可見這些主題是近幾年的研究前沿趨勢。

4 結(jié)論

本研究基于文獻計量學方法，運用CiteSpace 5.7.R2 軟件對貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的文獻進行全面分析，并結(jié)合相關(guān)文獻和專業(yè)知識，得出近10年來國際上關(guān)于貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究現(xiàn)狀、熱點和發(fā)展趨勢。我國學者可借鑒這些熱點和發(fā)展趨勢，進行貝利尤單抗在我國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的臨床療效、長期療效及安全性研究，在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、狼瘡腎炎患者、神經(jīng)狼瘡患者及其他風濕免疫性疾病療效等方面相關(guān)研究，促進我國臨床醫(yī)學發(fā)展。此外，在這些大型國際Ⅲ期臨床試驗中，患有嚴重狼瘡腎病或活動性腎炎的患者、中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡患者、乙型或丙型肝炎血清學檢查陽性患者、接受過B 細胞靶向治療的人被排除在外，我國學者也可以在這些方面尋找選題內(nèi)容和研究方向。但本研究僅對WOS 數(shù)據(jù)庫文獻進行了可視化分析，收集文獻不夠全面，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生局限性影響。未來可檢索更多數(shù)據(jù)庫，獲得更全面的數(shù)據(jù)，得出更嚴謹?shù)慕Y(jié)論。