石瑩，杜鳳，王玥，陳蓉，劉啟玲，李影娜（.陜西中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西 咸陽 7046；.西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，西安 70069；3.廣東省第二人民醫(yī)院珠海醫(yī)院（珠海高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院），廣東 珠海 59085）

尿石素A（urolithin A，UA）是天然多酚化合物鞣花單寧（ellagitannins，ETs）的一種次生代謝產(chǎn)物。ETs 主要存在于石榴、樹莓、草莓、核桃和紅酒等食物中[1]，UA 則是ETs 經(jīng)腸道微生物代謝后的產(chǎn)物。大量研究證實(shí)UA 具有抗氧化、抗炎、抗衰老、調(diào)節(jié)雌/雄激素及誘導(dǎo)線粒體自噬等多方面的生物活性[2-3]。隨著研究的深入和相關(guān)機(jī)制的探索，UA 的許多藥理學(xué)作用被逐漸闡明。UA 具有顯著的抗增殖和抗氧化作用，能預(yù)防及治療前列腺癌和結(jié)直腸癌，同時(shí)對(duì)膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌及胰腺癌等均有防治作用[4-7]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，UA 能夠誘導(dǎo)線粒體自噬，從而發(fā)揮延緩衰老及治療心血管疾病的作用[8]。UA因其強(qiáng)大的抗炎作用，能夠保護(hù)腎臟并預(yù)防結(jié)直腸炎、骨關(guān)節(jié)炎及椎間盤退變等疾病[9-10]，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)UA 在神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病和帕金森病的治療中具有顯著效果[11]。此外，UA 對(duì)許多代謝性疾病的防治也具有積極作用。UA 在眾多疾病的防治領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，與此同時(shí)UA 的食物來源十分廣泛，目前關(guān)于UA 的綜述較少，本文對(duì)UA 的藥理學(xué)作用及機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為UA 的研究開發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

1 UA 的來源及分布

1.1 來源

UA 是ETs 經(jīng)腸道微生物代謝的產(chǎn)物。ETs 作為天然多酚化合物，因具有抗氧化、抗炎、抗過敏及抗病毒等生物活性而備受關(guān)注[12]。ETs 除了來源于石榴和核桃等食物，也存在于余甘子、訶子及五味子等中藥中[13]。ETs 分子結(jié)構(gòu)中的羥基極性較大，不利于腸壁吸收，本身的生物利用度非常低。許多研究發(fā)現(xiàn)，ETs 被人體攝入后在結(jié)腸部位經(jīng)腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化生成尿石素后才被吸收，ETs 在上消化道中水解成鞣花酸（ellagic acid，EA），EA 經(jīng)腸道菌群進(jìn)一步加工丟失一個(gè)內(nèi)酯環(huán)并進(jìn)行連續(xù)的脫羥反應(yīng)后生成尿石素[14]。有報(bào)道認(rèn)為尿石素可能是ETs 在體內(nèi)發(fā)揮生物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[15]。

1.2 分布

尿石素是具有不同羥基取代基的二苯并吡喃-6-酮衍生物，通過從不同位置依次去除羥基后相繼產(chǎn)生四羥基尿石素（UD）、三羥基尿石素（UC）、二羥基尿石素（UA）和單羥基尿石素（UB）[16]。UA 作為ETs 最主要的代謝產(chǎn)物，依賴其親脂性通過腸上皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，同時(shí)UA 在體內(nèi)存在肝腸循環(huán)，部分UA 以葡糖醛酸苷結(jié)合物的形式存在。UA 在前列腺、結(jié)腸和小腸中的分布水平較其他器官組織更高，而UA葡糖醛酸苷結(jié)合物在肝臟和腎臟中的分布水平較高[17-18]。給予石榴汁能夠在腦組織中檢測(cè)到UA，提示UA 可透過血腦屏障，發(fā)揮腦保護(hù)作用[19]。在ETs 的排泄研究中，發(fā)現(xiàn)UA 及其葡糖醛酸苷結(jié)合物是尿液中ETs 代謝衍生物中含量最豐富的成分，而UA 是糞便中唯一檢測(cè)到的ETs 代謝衍生物[20]。

圖1 尿石素A 的藥理作用Fig 1 Pharmacological effect of urolithin A

2 UA 的藥理作用及相關(guān)機(jī)制研究

2.1 UA 與癌癥

關(guān)于癌癥的治療多集中在手術(shù)及化學(xué)藥物療法，然而化療藥物大多存在毒副作用大并且耐藥性強(qiáng)的弊端。有研究發(fā)現(xiàn)植物化學(xué)物能夠減輕化療藥物的耐藥性及其毒副作用，具有作為癌癥防治藥物和佐劑的潛力[21]。已有許多研究報(bào)道UA具有顯著的抗腫瘤作用，其在前列腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌及胰腺癌等相關(guān)癌癥的治療中均發(fā)揮有益作用。

前列腺癌發(fā)展初期是雄激素依賴性的，所以雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）是治療前列腺癌的重要方法之一，UA 則能夠下調(diào)雄激素受體（androgen receptor，AR）的表達(dá)抑制細(xì)胞增殖，同時(shí)下調(diào)AKT 磷酸化的水平，發(fā)揮前列腺癌治療作用[4]。Stanislawska等[22]研究發(fā)現(xiàn)UA 能夠抑制LNCaP 細(xì)胞（一種雄激素依賴性前列腺癌體外模型）增殖，誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)增加AKT 的Ser473 位點(diǎn)磷酸化的水平，從而在前列腺癌的防治中發(fā)揮作用。比卡魯胺是一種非甾體抗雄激素藥物，常用于治療前列腺癌，UA 與比卡魯胺聯(lián)合使用顯示出更好的抗增殖作用，并促進(jìn)AR 的胞質(zhì)定位，表明UA 能夠作為前列腺癌的輔助治療藥物[23]。Vicinanza等[24]通過對(duì)雄激素非依賴性的前列腺癌細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，UA 通過誘導(dǎo)G2/M 阻滯，致使Cyclin B1/CDC2 激酶復(fù)合物失活，提示UA 能夠抑制雄激素非依賴性的前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Zhou 等[25]研究發(fā)現(xiàn)甲基化的尿石素A（methylated urolithin A，mUA）也可以治療前列腺癌，mUA 通過調(diào)節(jié)miR-21 及其下游靶點(diǎn)包括PTEN、AKT 和Wnt/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)來抑制前列腺癌細(xì)胞的活力。

結(jié)直腸癌患者攝入石榴提取物后，在結(jié)腸組織發(fā)現(xiàn)大量尿石素，其中UA 和異尿石素A（isourolithin A，IsoUA）含量最多，同時(shí)尿石素混合物對(duì)結(jié)腸上皮癌細(xì)胞具有抗腫瘤作用，以UA 和IsoUA 的作用最強(qiáng)，可能是通過上調(diào)p21發(fā)揮抗腫瘤作用[26]。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是結(jié)直腸癌治療的首選藥物，但大多數(shù)晚期結(jié)直腸癌患者對(duì)5-FU 單藥治療敏感性較低。González-Sarrías 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，UA 靶向結(jié)直腸癌患者的結(jié)腸黏膜，能夠增強(qiáng)5-FU 和5'DFUR（一種5-FU 前體藥物）對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的作用，可作為治療結(jié)直腸癌的佐劑。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)UA可以通過阻滯細(xì)胞周期并誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡來顯示抗腫瘤活性，還會(huì)誘導(dǎo)自噬并抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[27]。Norden 等[28]發(fā)現(xiàn)UA 是通過降低p53/TIGAR 軸在結(jié)腸癌細(xì)胞中的糖酵解潛能而獲得抗增殖能力，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

已有研究發(fā)現(xiàn)尿石素對(duì)膀胱癌細(xì)胞系T24 具有潛在抗增殖作用，其機(jī)制是通過p38/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和c-Jun 介導(dǎo)的caspase-3 激活抑制細(xì)胞增殖[29]。但在不同細(xì)胞系之間，尿石素的敏感性差異明顯，膀胱癌細(xì)胞UMUC3 相對(duì)更易感。不同尿石素的作用強(qiáng)度也不盡相同，UA 的作用更強(qiáng)，可通過阻滯細(xì)胞周期，增加細(xì)胞凋亡，并抑制UMUC3 細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/AKT 和MAPK 的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制膀胱癌[6]。

UA 能通過誘導(dǎo)G2/M 期阻滯抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，同時(shí)調(diào)節(jié)雌激素受體-α（estrogen receptor-α，ER-α）依賴性基因表達(dá)發(fā)揮雌激素激動(dòng)劑作用，治療子宮內(nèi)膜癌[30]。此外有研究發(fā)現(xiàn)UA 通過抑制PI3K/AKT/mTOR 途徑抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮治療胰腺導(dǎo)管腺癌的作用[7]。

2.2 UA 與衰老

衰老的自由基理論認(rèn)為線粒體代謝中產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）致使機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激從而導(dǎo)致衰老，而線粒體自噬對(duì)維持線粒體健康及完整發(fā)揮著重要作用[31]。近期有報(bào)道稱UA 可以調(diào)控線粒體自噬從而展示出延緩衰老的潛力。Ryu 等[3]研究發(fā)現(xiàn)UA 在秀麗隱桿線蟲中通過誘導(dǎo)線粒體自噬緩解了線粒體功能障礙，延長(zhǎng)了其壽命。在嚙齒動(dòng)物中，UA 能夠逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的肌肉功能下降，表明UA 通過增強(qiáng)線粒體功能改善肌肉質(zhì)量并延長(zhǎng)機(jī)體壽命。Waltz 等[32]也得出類似的結(jié)論，UA 能夠誘導(dǎo)線粒體自噬改善老年人肌肉減少的癥狀。Chen 等[33]證實(shí)UA 能夠抑制衰老相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并通過激活miR-34a 介導(dǎo)的SIRT1/mTOR 信號(hào)通路來誘導(dǎo)海馬組織自噬，改善衰老相關(guān)的認(rèn)知障礙。Liu 等[34]則利用UA 干預(yù)衰老的皮膚成纖維細(xì)胞，結(jié)果顯示UA 顯著增加了Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，并降低了基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）的表達(dá)，還通過激活核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)減少細(xì)胞內(nèi)的ROS，從而顯示出強(qiáng)大的抗衰老潛力。

2.3 UA 與心血管疾病

全球心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發(fā)病率逐年上升，死亡率更是居高不下，不僅增加了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量[35]。CVD 是多因素疾病，炎癥能夠增加CVD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，氧化應(yīng)激與CVD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，有報(bào)道將腸道微生物衍生的代謝產(chǎn)物與CVD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)[36]。UA 已被報(bào)道具有強(qiáng)大的抗炎和抗氧化作用，相關(guān)研究證實(shí)UA 能夠在CVD 中發(fā)揮有益作用。Savi 等[37]采用糖尿病大鼠模型對(duì)糖尿病性心肌病進(jìn)行體內(nèi)研究，發(fā)現(xiàn)UA 能夠減輕心肌組織對(duì)高血糖癥的初始炎癥反應(yīng)并改善心肌微環(huán)境，促進(jìn)心肌細(xì)胞收縮力和鈣動(dòng)力學(xué)的恢復(fù)，表明UA 可以作為一種輔助藥物控制糖尿病性心肌病并預(yù)防其并發(fā)癥。Mele 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，ETs 來源的代謝產(chǎn)物可以減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，其機(jī)制主要與抗炎作用和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝有關(guān)。Cui 等[39]研究發(fā)現(xiàn)UA 通過激活B族Ⅰ型清道夫受體（scavenger receptor class B type I，SR-BI）和激活Nrf2 信號(hào)通路延緩動(dòng)脈粥樣硬化。Selma 等[40]研究了尿石素代謝表型（urolithin metabotypes，UMs）和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)（cardiometabolic risk，CMR）因素之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)載脂蛋白A-I（apolipoprotein A-I，ApoA-I）和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）的水平隨著尿液中UA 水平的升高而顯著提高。Tang 等[41]研究發(fā)現(xiàn)UA 可以改善心肌缺血再灌注損傷，通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT 通路，減輕缺血再灌注后心肌細(xì)胞的缺氧復(fù)氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）損傷，減少心肌梗死面積和細(xì)胞凋亡，同時(shí)增強(qiáng)心肌細(xì)胞的抗氧化能力。UA 能夠通過誘導(dǎo)線粒體自噬改善線粒體功能及肌肉功能，而心臟線粒體是負(fù)責(zé)產(chǎn)生能量豐富的ATP 的關(guān)鍵細(xì)胞器，線粒體功能障礙是導(dǎo)致心力衰竭的根本原因，目前線粒體功能障礙被認(rèn)為是潛在的治療靶點(diǎn)，UA 也成為治療CVD 的新型候選藥物[42]。

2.4 UA 與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)炎癥是神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative disease，ND）發(fā)生和發(fā)展中的重要過程。氧化應(yīng)激和異常蛋白聚集引起的細(xì)胞凋亡往往會(huì)引發(fā)神經(jīng)炎癥，神經(jīng)炎癥釋放的促炎細(xì)胞因子進(jìn)而影響神經(jīng)變性[43]。有研究發(fā)現(xiàn)UA 通過誘導(dǎo)自噬以及激活沉默信號(hào)調(diào)節(jié)因子1（SIRT-1）去乙?；瘷C(jī)制介導(dǎo)抗炎活性，抑制了神經(jīng)炎癥和神經(jīng)毒性，預(yù)防了神經(jīng)變性，提示UA 是一種有效的神經(jīng)保護(hù)劑[44]。Kim 等[45]使用UA 處理H2O2誘導(dǎo)氧化損傷的神經(jīng)元細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)其可以通過抑制線粒體相關(guān)的凋亡途徑和調(diào)節(jié)p38/MAPK 途徑來減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)UA 可以通過直接清除自由基及抑制氧化酶發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[46]。Ahsan等[47]研究發(fā)現(xiàn)UA 通過激活自噬抑制了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而減輕缺血性神經(jīng)元死亡，具有治療腦缺血性中風(fēng)的潛力。

Lee 等[48]研究發(fā)現(xiàn)UA 能夠預(yù)防和治療糖尿病相關(guān)阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）。通常糖尿病患者的高血糖會(huì)導(dǎo)致淀粉樣蛋白生成，進(jìn)而引起神經(jīng)病理學(xué)改變。研究證實(shí)UA 可以通過調(diào)節(jié)2 型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶依賴的線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和鈣穩(wěn)態(tài)來抑制高糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元淀粉樣蛋白生成。Gong 等[49]發(fā)現(xiàn)UA 可以改善APP/PS1（APPswe/PS1ΔE9）轉(zhuǎn)基因小鼠的記憶力損傷和神經(jīng)炎癥，其機(jī)制主要是UA 通過增強(qiáng)腦AMPK 激活，降低p38/MAPK 和p65/NF-κB 的激活以及抑制淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）和淀粉樣前體蛋白β位裂解酶1（β-site APP cleaving enzyme-1，BACE-1）的降解來影響關(guān)鍵的細(xì)胞信號(hào)通路，從而預(yù)防神經(jīng)元凋亡，改善認(rèn)知障礙。因此，UA 可以作為潛在的AD 治療藥物。Fang 等[11]在對(duì)AD 的研究中，發(fā)現(xiàn)UA 通過誘導(dǎo)線粒體自噬改善了APP/PS1 小鼠的記憶障礙和認(rèn)知障礙，線粒體自噬可消除與AD 有關(guān)的tau 蛋白過度磷酸化，減少不溶性β淀粉樣蛋白Aβ1-42 和Aβ1-40，通過小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬細(xì)胞外Aβ斑塊并抑制神經(jīng)炎癥來預(yù)防APP/PS1 小鼠模型中的記憶損傷和認(rèn)知障礙。

Kujawska 等[19]在對(duì)帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）進(jìn)行研究中發(fā)現(xiàn)，石榴汁可以治療魚藤酮誘導(dǎo)的PD 大鼠，而石榴汁的神經(jīng)保護(hù)作用主要是通過UA 介導(dǎo)。研究指出石榴汁通過增加線粒體醛脫氫酶活性，維持抗凋亡蛋白Bcl-xL水平，減輕α-突觸核蛋白聚集和氧化損傷，影響神經(jīng)元活性和穩(wěn)定性，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。

2.5 UA 與關(guān)節(jié)及脊椎退行性疾病

退行性疾病由增齡、勞損及創(chuàng)傷等多因素引起，最常見的有關(guān)節(jié)退行性疾病骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）和脊椎退行性疾病椎間盤退化（intervertebral disc degeneration，IDD），退行性疾病的發(fā)生可引起疼痛和活動(dòng)受限從而導(dǎo)致勞動(dòng)力喪失，嚴(yán)重危害民眾健康。Ding 等[50]研究指出UA 主要是通過抑制MAPK/NF-κB 信號(hào)通路減弱白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）誘導(dǎo)的Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的降解，并減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，保護(hù)軟骨細(xì)胞。Fu 等[9]在研究骨關(guān)節(jié)炎的治療中發(fā)現(xiàn)，UA 以濃度依賴的方式抑制了IL-1β誘導(dǎo)的一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素E-2（prostaglandin E-2，PGE-2）、環(huán)氧化酶（cyclooxygenase-2，COX-2）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的表達(dá)及細(xì)胞外基質(zhì)的降解，其機(jī)制主要是UA 通過抑制PI3K/AKT/NF-κB 信號(hào)通路，減輕了IL-1β誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和軟骨降解。

UA 治療脊椎退行性疾病IDD 的機(jī)制可能與延緩髓核（nucleus pulposus，NP）細(xì)胞凋亡有關(guān)。NP 是椎間盤的重要組成部分，通過分布?jí)毫εc保持基質(zhì)穩(wěn)態(tài)，維持椎間盤的生物學(xué)功能[51]。Lin等[10]研究發(fā)現(xiàn)，UA 通過激活A(yù)MPK 信號(hào)通路誘導(dǎo)了線粒體自噬，從而抑制叔丁基過氧化氫（tertbutyl hydroperoxide，t-BHP）誘導(dǎo)的人骨肉瘤細(xì)胞NP 細(xì)胞凋亡，減輕了椎間盤退化。Liu 等[52]在研究椎間盤病變時(shí)發(fā)現(xiàn)，UA 通過ERK、JNK 和AKT 通路改善了TNF-α誘導(dǎo)的NP 細(xì)胞降解，同時(shí)延緩了H2O2誘導(dǎo)的NP 細(xì)胞衰老，進(jìn)而減輕了椎間盤退化。

2.6 UA 與代謝性疾病

肥胖和糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生率逐年升高[53]，而膳食多酚對(duì)人體健康的有益作用已被多方證實(shí)，并顯示出對(duì)代謝性疾病的防治潛力。石榴多酚及其腸道代謝產(chǎn)物UA 可以改善代謝性疾病相關(guān)臨床指標(biāo)，例如參與葡萄糖和脂肪酸代謝的脂肪酶、α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4），以及影響脂肪細(xì)胞分化和三酰甘油（triglyceride，TG）積累的相關(guān)基因脂聯(lián)素、PPARγ、GLUT4和FABP4等[54]。

高級(jí)糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation endproducts，AGEs）在體內(nèi)的累積是導(dǎo)致糖尿病的病因之一，有研究表明UA 可能是通過清除甲基乙二醛減少AGEs 的生成，預(yù)防糖尿病的發(fā)生[55]。Toney 等[56]研究證明UA 通過增強(qiáng)線粒體功能和生物合成來改善胰島素抵抗（insulin resistance，IR），并減輕肝臟中TG 的積累，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞中M1/M2 極化。Yang 等[57]研究得到類似的結(jié)論，使用高脂/高蔗糖（high fat/high sucrose，HF/HS）飲食誘導(dǎo)IR 小鼠模型，發(fā)現(xiàn)UA 顯著降低了空腹血糖、游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）和TG水平，升高了脂聯(lián)素水平，同時(shí)還能減少IR 小鼠肝細(xì)胞線粒體呼吸鏈的質(zhì)子漏出，表明UA 可能通過介導(dǎo)肝臟糖異生及線粒體功能改變來促進(jìn)IR改善。Zhou 等[58]研究發(fā)現(xiàn)余甘子可以改善高血糖大鼠的血管功能，其機(jī)制是余甘子中ETs 的代謝產(chǎn)物UA 調(diào)節(jié)AKT/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)，改善了血管平滑肌細(xì)胞的功能障礙。Tuohetaerbaike 等[59]利用2 型糖尿病小鼠模型研究UA 的抗糖尿病作用，結(jié)果表明UA 通過誘導(dǎo)自噬及調(diào)節(jié)AKT/mTOR 信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)糖尿病小鼠的胰腺保護(hù)作用。

此外有研究還發(fā)現(xiàn)UA 具有減輕肥胖癥狀的潛力。UA 是多酚類物質(zhì)經(jīng)腸道代謝的產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物具有減少肝臟細(xì)胞及脂肪細(xì)胞中TG 累積的能力[60]。Abdulrasheed 等[61]對(duì)Wistar 大鼠進(jìn)行高脂飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)肥胖癥，UA 治療后不僅能夠增加糞便中的脂肪排泄，還通過調(diào)節(jié)與脂肪生成和脂肪酸氧化相關(guān)的基因，降低了內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量和體質(zhì)量，減少了肝臟脂肪的積累及其氧化應(yīng)激。同時(shí)，UA 可以通過增強(qiáng)棕色脂肪組織的生熱作用和誘導(dǎo)白色脂肪的褐變來增加能量消耗，其機(jī)制是升高棕色脂肪及腹股溝脂肪庫中三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）水平，增加產(chǎn)熱進(jìn)而拮抗肥胖[62]。

2.7 其他藥理作用

UA 能夠發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。Guada 等[63]利用UA 治療經(jīng)順鉑誘導(dǎo)腎臟損傷的小鼠，發(fā)現(xiàn)UA 顯著下調(diào)促炎細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞凋亡，有效減輕了順鉑誘導(dǎo)的腎臟損害。Jing 等[64]研究發(fā)現(xiàn)UA能減少促炎細(xì)胞因子/趨化因子包括TNF-α、白細(xì)胞介素-23（interleukin-23，IL-23）、白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）和巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（macrophage inflammatory protein 2，MIP2）的表達(dá)，從而抑制浸潤(rùn)的白細(xì)胞；此外UA 通過減少炎癥反應(yīng)減少了產(chǎn)生ROS 的酶，緩解氧化應(yīng)激。Wang 等[65]在研究腎臟缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）中發(fā)現(xiàn)，UA 通過促進(jìn)自噬，減少促炎因子TNF-α、IL-1β、MIP1α和MIP2 mRNA，緩解了腎臟IRI。

UA 產(chǎn)生于胃腸道并經(jīng)腸上皮細(xì)胞入血，提示其有可能在腸道及腸壁發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn) UA可以通過增強(qiáng)腸道屏障功能和減輕炎癥治療炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）[66]。而調(diào)節(jié)炎癥的機(jī)制可能依賴于芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）途徑。AHR 在腸道的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞中表達(dá)廣泛，其激活與IBD 的發(fā)生相關(guān)[67]。Singh 等[68]發(fā)現(xiàn)UA 及其模擬物UAS03 通過AHR 和Nrf2 依賴性途徑增強(qiáng)屏障功能，上調(diào)上皮緊密連接蛋白，從而減輕結(jié)腸炎。Larrosa 等[69]給予大鼠5%右旋糖酐硫酸鈉，建立經(jīng)典的IBD 模型，結(jié)果顯示UA 改善了腸道菌群并降低了炎癥標(biāo)志物。

此外，UA 還具有抑制黑色素生成的功效。Wang 等[70]研究發(fā)現(xiàn)UA 可以明顯減弱B16 黑色素瘤細(xì)胞的黑色素生成，其機(jī)制主要是UA 通過對(duì)細(xì)胞酪氨酸酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用影響了酪氨酸酶的催化活化，進(jìn)而減輕色素沉著。因此UA 具有美白淡斑的潛力和功效。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，近年來UA 作為天然植物化學(xué)物ETs 的腸道代謝產(chǎn)物備受關(guān)注，隨著UA 的藥理作用及其機(jī)制的研究日益廣泛和深入，UA 不僅對(duì)癌癥、CVD、ND 及代謝性疾病等眾多臨床疾病具有很好的防治作用，在延緩皮膚衰老、減輕體質(zhì)量和抑制黑色素生成等美容保健領(lǐng)域也展示出了巨大的應(yīng)用潛力。但目前已有的研究大多為細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，將UA 作為藥物或功能性食品應(yīng)用于臨床人群仍有很長(zhǎng)一段距離。需要注意的是，由于UA 是ETs 經(jīng)腸道代謝產(chǎn)生，進(jìn)一步探索其腸道菌群代謝過程，及相應(yīng)菌群調(diào)控機(jī)制，提高UA 的轉(zhuǎn)化率和利用率，也將是研究開發(fā)UA 必不可少的重要內(nèi)容?？偠灾b于UA 諸多的有益作用，有必要對(duì)其加強(qiáng)全面系統(tǒng)的藥理學(xué)作用及機(jī)制研究，加快相關(guān)藥物及產(chǎn)品的研究與開發(fā)，以期早日應(yīng)用于臨床。