喬子桐，付慧敏，張純剛*，郭勇，程嵐*（.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 大連 660；.神威藥業(yè)集團有限公司，石家莊 05430）

芪黃通秘處方由黃芪、制何首烏、當歸、肉蓯蓉、黑芝麻、核桃仁等11 味中藥材組成[1]，具有益氣養(yǎng)血、潤腸通便的功效[2]，因其含有大量揮發(fā)性成分而被制成軟膠囊制劑，是《中國藥典》2020年版一部新收錄的成方制劑。

與其他中藥固體制劑相比，軟膠囊雖具有較高的生物利用度，但其在運輸和儲存過程中會發(fā)生崩解遲緩、滲漏和老化等現(xiàn)象，影響藥品的質(zhì)量與療效。這些現(xiàn)象的發(fā)生均與軟膠囊的含水量有關(guān)。一般說來，藥品含水量的大小，除與制劑過程有關(guān)外，還與藥物自身的吸濕性和其運輸儲存時的相對濕度（relative humidity，RH）有關(guān)。因此，研究軟膠囊的吸濕過程對解決軟膠囊的崩解遲緩、滲漏和老化等問題、提高軟膠囊的質(zhì)量與療效具有重要的指導(dǎo)意義和應(yīng)用價值。平衡含水率和藥物吸收水分的質(zhì)量變化率是研究藥物吸濕特性和安全儲存的重要參數(shù)，吸濕等溫線和吸濕動力學(xué)曲線對于分析藥物吸濕過程，指導(dǎo)藥物的干燥、包裝和儲存也有一定的意義[3]。目前，已有研究者對中藥飲片[4]、中藥提取物[5]等的吸濕等溫線和吸濕動力學(xué)曲線進行了考察，但沒有對軟膠囊制劑的吸濕過程進行較全面的研究。本試驗通過研究芪黃通秘軟膠囊在不同相對濕度環(huán)境下的吸濕情況，繪制吸濕等溫線及吸濕動力學(xué)曲線，并用不同的數(shù)學(xué)模型對其進行擬合，獲得最佳擬合方程，分析吸濕過程，以期為深入研究軟膠囊的吸濕行為和探索高效的防潮策略提供理論指導(dǎo)。

1 材料

FA1004 萬分之一電子天平（天津市天馬衡基儀器有限公司）；WGL-230B 電熱鼓風(fēng)干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）；玻璃干燥器（河北省蔚縣玻璃器皿廠）；35 型培養(yǎng)皿（濰坊盛翔實驗設(shè)備有限公司）；GM1361 分體式溫濕度計（深圳市聚茂源科技有限公司）。MgCl2，K2CO3，NaBr，NaCl，KNO3均為分析純（西隴科學(xué)股份有限公司）；純凈水（杭州娃哈哈集團有限公司）；芪黃通秘軟膠囊（神威藥業(yè)集團有限公司，規(guī)格：0.5 g/粒，批號：20112651）。

2 方法

2.1 芪黃通秘軟膠囊吸濕等溫線的測定

根據(jù)軟膠囊實際生產(chǎn)中的儲存和運輸條件，在30℃條件下配制的6 種過飽和鹽溶液（MgCl2，K2CO3，NaBr，NaCl，KNO3）和純凈水控制相對濕度。將盛有6 個過飽和鹽溶液的干燥器于30℃下放置48 h，使其內(nèi)部相對濕度保持恒定，利用分體式溫濕度計測得不飽和鹽的實際相對濕度與水分活度（Aw），見表1。精密稱取芪黃通秘軟膠囊，去包裝后放入已恒重的培養(yǎng)皿中，記錄數(shù)據(jù)。置于不同濕度條件下的干燥器中進行吸濕試驗。300 h 后精密稱定質(zhì)量。計算此時芪黃通秘軟膠囊的平衡含水率（EMC，見式1）。平行操作3 份。

表1 30℃下不同溶液相對濕度表Tab 1 Relative hygrometer for different solutions at 30℃

式中：M0和M∞分別代表初始樣品質(zhì)量（g）和平衡時樣品的質(zhì)量（g）。

2.2 芪黃通秘軟膠囊吸濕等溫線數(shù)學(xué)模型的建立

根據(jù)BET、GAB、Peleg、Smith、Halsey、Oswin 和Henderson 7 個數(shù)學(xué)模型[6]（見表2），采用OriginPro 2019b 軟件對芪黃通秘軟膠囊吸濕等溫線進行非線性擬合。以決定系數(shù)（R2）和均根誤差（RMSE）為指標，選擇描述芪黃通秘軟膠囊吸濕等溫線的最佳擬合模型。

表2 吸濕等溫線模型Tab 2 Models for hygroscopic isotherms

2.3 芪黃通秘軟膠囊吸濕動力學(xué)曲線的測定

將盛有NaBr、NaCl、KNO33 種過飽和鹽的干燥器于30℃放置48 h，使其內(nèi)部相對濕度保持恒定。在3 個相對濕度條件下隨機抽取3 份芪黃通秘軟膠囊，去包裝后分別于0、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、32、36、48 h 取出樣品，并在30 s 內(nèi)使用萬分之一電子天平稱定質(zhì)量，48 h 后延長至每隔12 h 稱定質(zhì)量。水分吸收通過質(zhì)量變化率來確定（式2）。

式中：M0和Mt分別代表初始樣品質(zhì)量（g）和t時刻樣品的質(zhì)量（g）。

當兩次稱定質(zhì)量變化不超過±0.01%時，考慮樣品達到了吸濕平衡。

2.4 芪黃通秘軟膠囊吸濕動力學(xué)數(shù)學(xué)模型的選擇

利用文獻報道的6 種吸濕動力學(xué)模型[7]（見表3），描述芪黃通秘軟膠囊在30 ℃相對濕度分別為56.03%、75.09%、92.31%下的吸濕動力學(xué)過程，采用OriginPro 2019b 軟件對芪黃通秘軟膠囊吸濕動力學(xué)曲線進行非線性擬合。以決定系數(shù)（R2）和均根誤差（RMSE）為指標，確定芪黃通秘軟膠囊吸濕動力學(xué)曲線的最優(yōu)擬合模型。

表3 吸濕動力學(xué)模型Tab 3 Models for moisture adsorption kinetics

3 結(jié)果與分析

3.1 芪黃通秘軟膠囊吸濕等溫線

以水分活度為橫坐標，EMC 為縱坐標，繪制芪黃通秘軟膠囊的吸濕等溫線，見圖1。如圖所示，樣品的EMC 隨水分活度的增加而增加。水分活度于0.4 左右EMC 平衡，后于0.6 處EMC 急劇增加。這一增長趨勢可能與芪黃通秘軟膠囊囊殼中的明膠有關(guān)。明膠中含有大量的蛋白質(zhì)，對水有較大的吸附能力，出現(xiàn)毛細管凝結(jié)作用而產(chǎn)生樣品平衡水分含量急劇增加的現(xiàn)象[8]。因此，考慮芪黃通秘軟膠囊吸濕等溫線模型可能是一個多層吸附模型。

圖1 芪黃通秘軟膠囊吸濕等溫線Fig 1 Hygroscopic isotherm of Qihuang Tongmi soft capsules

3.2 芪黃通秘軟膠囊吸濕等溫線數(shù)學(xué)模型的擬合與分析

如表4 所示，在GAB 模型中由于0 ＜k＜1，c＞2，可以判定芪黃通秘軟膠囊吸濕等溫線屬于Ⅱ型等溫線[9]。且其吸濕等溫線圖（見圖1）也與國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會（IUPAC）規(guī)定的Ⅱ型等溫線圖形相似。證明芪黃通秘軟膠囊具有非晶態(tài)和多孔結(jié)構(gòu)，同時具有單層吸附和多層吸附的位點[10]，其吸附模型為多層吸附模型。符合此類吸附模型的樣品即使當其自身達到平衡后，環(huán)境相對濕度繼續(xù)增加，其吸濕量仍會持續(xù)增加，吸附層數(shù)將趨于無窮大[11]。因此，根據(jù)軟膠囊實際生產(chǎn)中的儲存和運輸條件，芪黃通秘軟膠囊應(yīng)控制環(huán)境溫度30℃，相對濕度不超過60%。

表4 吸濕等溫線模型參數(shù)Tab 4 Model parameters of hygroscpic isotherms

近年來，吸附等溫線也常被應(yīng)用于材料表面微觀結(jié)構(gòu)的分析。表2 的7 個模型中，只有GAB模型和BET模型可用于估計粉末等固體物質(zhì)的單分子層容量和比表面積[12]。但在大多數(shù)研究工作中，Peleg模型被認為是一種與GAB 模型相似甚至更好的用于描述水蒸氣吸附的模型[13]。本文也證實Peleg 模型與其他6 種模型相比，能夠更好地描述芪黃通秘軟膠囊在30℃，水分活度0.32～0.99條件下的吸附行為（R2更接近于1，RMSE更接近于0）。其表達式為：EMC＝21.013Aw4.441＋18.437Aw4.442。

3.3 芪黃通秘軟膠囊吸濕動力學(xué)曲線

以時間t為橫坐標，質(zhì)量變化率平均值為縱坐標繪制出吸濕動力學(xué)曲線，見圖2。結(jié)果表明，隨著濕度增高，芪黃通秘軟膠囊的達平時間逐漸增長，質(zhì)量變化率逐漸增大。其在達平前均會出現(xiàn)質(zhì)量變化率輕微下降的現(xiàn)象（但兩次稱定質(zhì)量不超過±0.01%）。這可能與水分子之間的氫鍵和吸濕物質(zhì)中的極性位點的結(jié)合程度有關(guān)。低溫下，水分子與吸濕物質(zhì)的極性位點緊密結(jié)合[14]。但水分子的吸附是一種放熱反應(yīng)，當溫度升高使這些位點的水結(jié)合能力降低[15]，水分子將從吸濕物質(zhì)毛細管系統(tǒng)表面分解，分子的動能增加，使得水分子與吸濕物質(zhì)毛細管系統(tǒng)表面極性位點之間的相互吸引變得困難。因此，水分子之間的氫鍵和吸濕物質(zhì)中的極性位點的結(jié)合程度降低，造成樣品水分含量的減少而至其平衡后的質(zhì)量變化率有輕微下降。

圖2 芪黃通秘軟膠囊動力學(xué)曲線Fig 2 Moisture dynamics curves of Qihuang Tongmi soft capsule

3.4 芪黃通秘軟膠囊吸濕動力學(xué)曲線模型的擬合

芪黃通秘軟膠囊對水的吸附速率隨著處理時間的增加逐漸降低。吸濕動力學(xué)曲線模型的擬合結(jié)果表明，在相對濕度分別為56.03%、75.09%、92.31%下雙指數(shù)模型擬合效果均為最佳，模型參數(shù)如表5 所示。這可能是由于相對于其他幾種數(shù)學(xué)吸附模型來說，雙指數(shù)模型考慮了影響水分子擴散的復(fù)雜因素，尤其反映了水分子真實運動的受限程度，這也表明芪黃通秘軟膠囊吸濕行為可能同時存在兩種機制[16]，即擴散機制和雙位吸附機制，相關(guān)數(shù)據(jù)有待進一步說明。

表5 吸濕動力學(xué)模型參數(shù)Tab 5 Model parameters of moisture dynamics curves

因此，為了防止水分子的擴散，降低芪黃通秘軟膠囊吸濕速率，可在其運輸和儲存過程中加裝除濕機以降低環(huán)境濕度，采用瓶裝、純鋁材料包裝也可有效地減少水分的滲入，在包裝中適當使用干燥劑也可降低水分對藥物的影響。

4 結(jié)論

芪黃通秘軟膠囊的等溫吸附線屬于Ⅱ型等溫線，樣品的EMC 隨水分活度的增加而增加。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)Peleg 模型能更好地解釋芪黃通秘軟膠囊在30℃下的吸附行為，其表達式為：EMC ＝21.013Aw4.441＋18.437Aw4.442。研究芪黃通秘軟膠囊水分吸濕等溫線可以確定其安全儲存的含水率。通過芪黃通秘軟膠囊的吸濕動力學(xué)曲線可知，隨著濕度增高，芪黃通秘軟膠囊的達平時間逐漸增長，質(zhì)量變化率逐漸增大。與其他模型相比，雙指數(shù)模型能更好地解釋芪黃通秘軟膠囊在30℃下的吸附動力學(xué)行為。相對濕度為56.03%時，其數(shù)學(xué)表達式為y＝2.166－1.135e－0.075t－1.128e－0.075t；相對濕度為75.09%時，其數(shù)學(xué)表達式為y＝10.668－4.907e－0.09t－5.882e－0.021t；相對濕度為92.31%時，其數(shù)學(xué)表達式為y＝30.985－8.748e－0.0134t－22.342e－0.009t。