莫孝成，沈小菊，莫小香，于 菲，何敬川，譚惟丹，鄧志華，2，陳志泉，陽(yáng) 潔

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530021；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533099)

目前，惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康和生命的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一?？p隙連接蛋白(connexin,Cx)作為一類在人類組織器官?gòu)V泛表達(dá)的跨膜蛋白家族，在腫瘤中的研究已有近60年的歷史，被普遍認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，Cx在腫瘤細(xì)胞中不同的亞細(xì)胞定位(細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、線粒體)與腫瘤細(xì)胞不同的惡性表型密切相關(guān)。例如，Aasen等[1]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核中高表達(dá)的Cx43是肺癌患者預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。Xiang等[2]研究表明，肝細(xì)胞癌細(xì)胞質(zhì)中高表達(dá)的Cx32可激活表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)信號(hào)通路發(fā)揮抗凋亡作用。目前，將Cx及其形成的GJ、HC作為腫瘤的治療靶點(diǎn)已經(jīng)成為當(dāng)今腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，如目前已經(jīng)獲批針對(duì)糖尿病足潰瘍進(jìn)入Ⅲ臨床試驗(yàn)階段的藥物αCT1，其靶向Cx43與閉合小帶蛋白-1(zonula occludens-1,ZO-1)的相互作用，從而促進(jìn)Cx43在細(xì)胞膜形成GJ，促進(jìn)傷口愈合。該藥被證實(shí)能夠克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的替莫唑胺耐藥，然而由于Cx的亞細(xì)胞定位調(diào)控因素的多樣性、不同類型腫瘤組織中Cx分布的特異性、以及腫瘤發(fā)生發(fā)展不同階段的復(fù)雜性，使得靶向Cx及其形成的縫隙連接通道(gap junction,GJ)、半通道(hemichannel,HC)的腫瘤治療研究仍然受到諸多阻礙。

最新研究表明，Cx的亞細(xì)胞定位影響其合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯后修飾等多種因素的調(diào)控。其中，翻譯后修飾(包括磷酸化、泛素化和乙?；?對(duì)Cx亞細(xì)胞定位的影響備受關(guān)注。因此，我們通過(guò)從Cx的分類、功能及其亞細(xì)胞定位與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系以及翻譯后修飾對(duì)Cx亞細(xì)胞定位進(jìn)行綜述，以期為將Cx作為抗腫瘤治療的干預(yù)靶點(diǎn)提供參考。

1 縫隙連接蛋白

1.1 Cx的分類及分布從1963年Robertson等[3]首次在金魚(yú)的大腦中發(fā)現(xiàn)GJ通道，到1987年Beyer等[4]對(duì)第一個(gè)Cx即Cx43編碼基因的克隆，迄今為止人類共發(fā)現(xiàn)了21種Cx。Cx根據(jù)分子量命名，如分子量為43 ku的Cx命名為Cx43。根據(jù)同源性Cx分為α、β、γ、δ和ε等5個(gè)亞型，例如Cx43屬于α亞型、Cx32屬于β亞型。Cx在人類的組織器官中廣泛表達(dá)并具有一定組織特異性。如肺主要表達(dá)Cx26、Cx32、Cx31.1和Cx43[5]，而神經(jīng)系統(tǒng)中主要表達(dá)Cx43[6]。

1.2 Cx的結(jié)構(gòu)、功能及亞細(xì)胞定位Cx是一種跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)中除了具有4重跨膜區(qū)段外，還包括氨基端、兩個(gè)胞外環(huán)、一個(gè)胞內(nèi)環(huán)和羧基端：(1)氨基端高度保守，主要調(diào)控GJ的開(kāi)放和關(guān)閉。(2)同樣保守的胞外環(huán)主要負(fù)責(zé)相鄰細(xì)胞間GJ的對(duì)接。(3)胞內(nèi)環(huán)差異較大，參與PH門(mén)控通道的調(diào)節(jié)。(4)羧基端是Cx的長(zhǎng)度和氨基酸序列差異最大部位，可與細(xì)胞質(zhì)的多種激酶、細(xì)胞骨架蛋白和緊密連接蛋白結(jié)合，如肉瘤(sarcom,SRC)激酶家族、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、Ⅰ型酪蛋白激酶(casein kinase1,CK1)、β微管蛋白(β-tubulin)、閉合小帶蛋白-1(zonula occludens-1,ZO-1)等。翻譯后修飾如磷酸化、泛素化、乙?；纫仓饕l(fā)生在Cx的羧基端。

Cx能夠定位在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，根據(jù)其亞細(xì)胞定位的不同，Cx的功能主要可分為以下4種：(1)6個(gè)Cx在細(xì)胞膜上形成HC從而進(jìn)行細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞外環(huán)境之間的物質(zhì)交換；(2)兩個(gè)相鄰細(xì)胞膜的HC對(duì)接形成GJ，介導(dǎo)縫隙連接細(xì)胞間通訊(gap junction intercellular communication,GJIC)，從而進(jìn)行相鄰細(xì)胞之間的分子量<1.5 ku的物質(zhì)交換(如ATP、cAMP、Ca2+)[6]；(3)Cx本身通過(guò)細(xì)胞質(zhì)的羧基末端與不同蛋白分子結(jié)合從而發(fā)揮信號(hào)樞紐作用[7]；(4)Cx發(fā)生核轉(zhuǎn)位，進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子功能，調(diào)控細(xì)胞的遷移[8]。

2 Cx亞細(xì)胞定位與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是受到多種因素驅(qū)動(dòng)的復(fù)雜過(guò)程，主要表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞無(wú)限制的增殖、凋亡抵抗、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥等。Cx在腫瘤細(xì)胞的不同亞細(xì)胞定位(細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、線粒體)與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、壞死、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥和干細(xì)胞特性密切相關(guān)，Cx異常的亞細(xì)胞定位往往會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.1 細(xì)胞膜Cx與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥的關(guān)系許多人類疾病包括腫瘤都與異常的膜蛋白功能有關(guān)，膜蛋白是目前靶向抗腫瘤藥的主要靶點(diǎn)，如人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)。以往研究認(rèn)為，細(xì)胞膜的Cx通過(guò)形成GJ抑制腫瘤的惡性進(jìn)展。例如，天然化合物蘿卜硫素(sulforaphane,SF)通過(guò)增加胰腺癌細(xì)胞膜的Cx43表達(dá)，形成GJ介導(dǎo)GJIC從而通過(guò)“旁觀者效應(yīng)”增加胰腺癌對(duì)吉西他濱的化療敏感性[9]。然而，近年來(lái)大量研究報(bào)道，腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)的Cx也能通過(guò)形成GJ或HC促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。2016年《Nature》一篇文章報(bào)道[10]，乳腺癌和肺癌細(xì)胞表達(dá)的原鈣黏蛋白7(protocadherin7,PCDH7)可促進(jìn)Cx43在癌細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間形成GJ。腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞利用GJ將第二信使cGAMP傳遞到星形膠質(zhì)細(xì)胞，激活STING通路并產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子IFNα和TNFα，兩者作為旁分泌信號(hào)激活腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的STAT1和NF-κB通路，從而促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和化療耐藥?？p隙連接調(diào)節(jié)劑甲氯芬酯和托那博沙能打破這種旁分泌循環(huán)，這為乳腺癌和肺癌的腦轉(zhuǎn)移提供了新的治療策略。Godinho-Pereira等[11]發(fā)現(xiàn)，將乳腺癌細(xì)胞與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞混合培養(yǎng)后，最初定位在細(xì)胞核周圍的Cx43逐步分布到細(xì)胞膜并參與乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移。我們近年的研究也表明[12]，非小細(xì)胞肺癌與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞細(xì)胞膜的Cx43可形成異質(zhì)性GJ，介導(dǎo)兩種細(xì)胞代謝偶聯(lián)，促進(jìn)NSCLC發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)和侵襲轉(zhuǎn)移。除了形成GJ，Cx43還可以在乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞膜形成HC，通過(guò)自分泌嘌呤能信號(hào)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的集體侵襲[13]。上述研究表明，聚集在細(xì)胞膜的Cx43能夠增加胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，但能夠促進(jìn)乳腺癌、肺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。這提示Cx43在不同腫瘤類型中，有著促癌或者抑癌的雙重作用。Cx定位在細(xì)胞膜形成的GJ能夠增強(qiáng)化療藥物的“旁觀者效應(yīng)”，從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。然而，GJ和HC功能的增強(qiáng)卻可能促使腫瘤細(xì)胞代謝變得更加活躍，從而增加了侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。

2.2 細(xì)胞質(zhì)的Cx與腫瘤增殖、耐藥、干細(xì)胞特性和壞死的關(guān)系許多研究表明，多數(shù)細(xì)胞質(zhì)的Cx可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Iikawa等[14]發(fā)現(xiàn)與野生型的Cx26相比，帶有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號(hào)AKKFF氨基酸序列的突變型Cx26定位在細(xì)胞質(zhì)，促進(jìn)人下咽鱗癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和裸鼠成瘤。三陰性乳腺癌細(xì)胞質(zhì)的Cx26能與干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Nanog、局部粘著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)形成復(fù)合體以維持腫瘤干細(xì)胞特性[15]，而干細(xì)胞特性的維持促進(jìn)了腫瘤的異質(zhì)性和腫瘤耐藥。我們也研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞質(zhì)的Cx26可與PI3K/AKT信號(hào)通路互相激活，誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，促進(jìn)其對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼耐藥[5]。與之相反，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞質(zhì)的Cx43負(fù)調(diào)控PI3K/AKT通路促進(jìn)對(duì)吉非替尼的獲得性耐藥[16]。Xie等[17]研究證實(shí)，去甲腎上腺素通過(guò)上調(diào)Cx32在細(xì)胞質(zhì)的表達(dá)促進(jìn)了非小細(xì)胞肺癌對(duì)EGFR-TKI阿法替尼的耐藥性。此外，肝細(xì)胞癌中Cx32積累在細(xì)胞質(zhì)，通過(guò)其羧基端與SRC結(jié)合激活EGFR信號(hào)通路，抑制化療藥物鏈黑菌素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡[2]。另外，還有研究報(bào)道，肝癌細(xì)胞胞質(zhì)過(guò)表達(dá)的Cx32通過(guò)結(jié)合SRC并增強(qiáng)SRC對(duì)Caspase8的抑制作用，從而在體外體內(nèi)加劇紫草素誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞壞死性凋亡[18]。以上研究表明，Cx26的細(xì)胞質(zhì)定位能夠促進(jìn)下咽鱗癌的增殖和非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌的干細(xì)胞特性，Cx32的細(xì)胞質(zhì)定位能夠促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌和肝癌細(xì)胞的耐藥。

2.3 細(xì)胞核Cx與腫瘤預(yù)后的關(guān)系近年一些研究發(fā)現(xiàn)，Cx除了形成GJ、HC發(fā)揮經(jīng)典功能外，還可進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄輔激活因子的新功能，協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子對(duì)下游基因的轉(zhuǎn)錄激活[8]。在腫瘤研究領(lǐng)域，有關(guān)細(xì)胞核Cx的功能和機(jī)制研究很少，處于起步階段。已有研究顯示，Cx也能進(jìn)入細(xì)胞核，并且影響腫瘤的預(yù)后。例如，Aasen等[1]檢測(cè)了50例肺腺癌和23例肺鱗癌的臨床標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)Cx43在細(xì)胞核高表達(dá)并與更短的總體生存期正相關(guān)。此外，Zhao等[19]證實(shí)Cx32在宮頸癌組織細(xì)胞核的表達(dá)高于正常宮頸組織，并可能上調(diào)EGFR抵抗順鉑誘導(dǎo)的凋亡。以上研究表明，Cx的細(xì)胞核定位預(yù)示著肺癌和宮頸癌較差的預(yù)后。

2.4 線粒體Cx與腫瘤凋亡的關(guān)系線粒體作為細(xì)胞能量供應(yīng)和代謝的中心，對(duì)腫瘤凋亡的調(diào)控發(fā)揮著重要作用。研究表明，腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)的Cx能夠發(fā)生線粒體轉(zhuǎn)位，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。例如，Uzu等[20]等研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼作用間皮瘤細(xì)胞后，Cx43定位于線粒體并通過(guò)激活JNK增強(qiáng)Bax的活性誘導(dǎo)間皮瘤細(xì)胞凋亡。由此可見(jiàn)，抗腫瘤藥物作用之后，Cx43能夠定位在線粒體誘導(dǎo)間皮瘤細(xì)胞的凋亡。但目前關(guān)于抗腫瘤藥物促使Cx轉(zhuǎn)位于線粒體的具體機(jī)制仍未明確，是否能夠?qū)⒕€粒體的Cx作為腫瘤治療靶點(diǎn)需要進(jìn)一步的研究。

3 翻譯后修飾調(diào)控腫瘤細(xì)胞的Cx亞細(xì)胞定位

越來(lái)越多的證據(jù)表明，磷酸化、泛素化、類泛素樣修飾蛋白(SU-MO)化、乙?；?、S-亞硝基化等翻譯后修飾能夠影響腫瘤相關(guān)蛋白的亞細(xì)胞定位，如腫瘤蛋白p53的乙?；揎椖茉鰪?qiáng)其細(xì)胞核定位，引起其下游Bax的激活從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究表明，翻譯后修飾也能影響Cx的亞細(xì)胞定位，對(duì)Cx行使GJ、HC功能，以及非通道(GJ、HC)依賴功能具有十分重要的意義。

Tab 1 Relationship between subcellular localization of Cxs and tumor phenotypes

3.1 磷酸化修飾磷酸化修飾是蛋白質(zhì)翻譯后修飾最主要的形式之一，在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Cx43的羧基端已有超過(guò)十幾個(gè)位點(diǎn)能夠發(fā)生磷酸化，包括Y247、S262、Y265、S279/282、S325/328/330、S365、S368和S373等[21]。Solan等[22]通過(guò)構(gòu)建胰腺癌動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，癌組織中Cx43羧基端尾部的S325、S328和S330絲氨酸位點(diǎn)被CK1磷酸化后，癌組織細(xì)胞膜的Cx43減少，減輕了腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷。與此相反，Wang等[23]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌細(xì)胞中白藜蘆醇上調(diào)Cx43的磷酸化水平和細(xì)胞膜定位，可以增強(qiáng)GJ功能從而增加西妥昔單抗的抗腫瘤活性。以上研究表明，磷酸化修飾可影響Cx的細(xì)胞膜定位并影響腫瘤的轉(zhuǎn)移和對(duì)化療藥物的敏感性，但其對(duì)化療藥物敏感性的影響與具體的腫瘤類型有關(guān)。

3.2 泛素化修飾泛素化修飾是真核細(xì)胞中重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式之一，通過(guò)靶向蛋白質(zhì)降解或其他信號(hào)途徑參與細(xì)胞多種生理進(jìn)程，其能使Cx從細(xì)胞膜內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核，減少GJ形成及其介導(dǎo)的CJIC，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及對(duì)化療藥物的抵抗能力。例如，Totland等[24]在宮頸癌細(xì)胞HeLa和C33A發(fā)現(xiàn)一種E3泛素蛋白連接酶——神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)蛋白4(neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 4, NEDD4)能誘導(dǎo)Cx43的泛素化，使得Cx43表達(dá)下調(diào)和細(xì)胞膜定位減少，過(guò)表達(dá)NEDD4后Cx43定位于細(xì)胞核周圍，造成GJ的缺失。此外，缺氧條件刺激下，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞膜的Cx26和Cx43發(fā)生泛素化轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)，激活p53/MDM2信號(hào)通路從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、EMT和遷移[25]。在人卵巢癌細(xì)胞中，倘若用特異性抑制劑IU1或者小干擾RNA抑制泛素特異性蛋白酶14(ubiquitin-specific peptidase 14，USP14)可增強(qiáng)Cx32的泛素化，使Cx32由細(xì)胞膜內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)并削弱CJIC，促進(jìn)人卵巢癌細(xì)胞A2780對(duì)順鉑的耐藥[26]。研究結(jié)果均表明，泛素化對(duì)Cx的影響是使其從細(xì)胞膜內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)，減少GJ，削弱GJIC，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及對(duì)化療藥物的耐藥，促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。這提示我們干預(yù)Cx的泛素化修飾在腫瘤治療研究中具有重要意義。

3.3 SU-MO化修飾與泛素化修飾類似，SU-MO化參與多種病理生理?xiàng)l件下的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程。近年研究發(fā)現(xiàn)，SU-MO化能調(diào)控腫瘤細(xì)胞Cx的亞細(xì)胞定位和功能，從而影響腫瘤對(duì)藥物的敏感性。例如，Zhang等[27]報(bào)道Cx43的SU-MO化減少了其膜定位從而削弱GJIC，而沉默泛素結(jié)合酶9(ubiquitin-conjugating enzyme9,Ubc9)的表達(dá)可增強(qiáng)GJIC功能，并且增加骨肉瘤對(duì)化療藥物單純皰疹病毒Ⅰ型胸苷激酶/丙氧鳥(niǎo)苷(substrateⅠof herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir，HSV-TK/GCV)的敏感性。然而，SUMO化對(duì)于Cx43的亞細(xì)胞定位及其功能的影響可能取決于腫瘤的類型。Shen等[28]研究指出，在肝癌細(xì)胞中Cx43的SU-MO化能夠增加其細(xì)胞膜定位并增強(qiáng)GJIC功能，提高肝癌細(xì)胞對(duì)HSV-TK/GCV的敏感性。因此，跟據(jù)腫瘤組織類型的不同，SU-MO化的調(diào)控作用具有兩面性。其能夠增加或減少腫瘤細(xì)胞中Cx43的膜定位，進(jìn)而增強(qiáng)或抑制GJIC功能，影響腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性。

3.4 乙酰化修飾蛋白質(zhì)乙?；揎椬鳛榉g后修飾的重要方式，其過(guò)程主要由乙酰轉(zhuǎn)移酶(HATs/KATs)和去乙酰化酶(HDACs/ KDACs)共同調(diào)控。近年來(lái)，腫瘤細(xì)胞中Cx的乙?；揎検艿疥P(guān)注。例如，在宮頸癌HeLa細(xì)胞，使用曲古霉素A(trichostatin A,TSA)抑制組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 6,HDAC6)的活性后，Cx43的乙酰化增加而膜定位相應(yīng)減少[29]。以上研究表明乙酰化修飾能夠減少腫瘤細(xì)胞中Cx的膜定位，然而這種作用對(duì)腫瘤表型的影響研究還較少，具體的機(jī)制也尚未明確。

3.5 S-亞硝基化修飾S-亞硝基化由一氧化氮(NO)介導(dǎo)，NO通過(guò)與半胱氨酸發(fā)生共價(jià)結(jié)合形成S-亞硝基從而調(diào)控蛋白的構(gòu)象、功能和蛋白間的相互作用。研究表明，異丙腎上腺素促進(jìn)心肌細(xì)胞的NO生成，NO結(jié)合Cx43羧基端的271位半胱氨酸使其發(fā)生S-亞硝基化，從而使Cx43定位在細(xì)胞膜的一側(cè)形成HC[30]，這表明S-亞硝基化也是影響Cx亞細(xì)胞定位的重要因素，但在腫瘤領(lǐng)域有關(guān)S-亞硝基化對(duì)Cx亞細(xì)胞定位的影響的研究還尚未見(jiàn)報(bào)道。

4 小結(jié)與展望

越來(lái)越多的研究證實(shí)，Cx在腫瘤細(xì)胞中不同的亞細(xì)胞定位決定其不同的功能，如發(fā)揮GJ或HC功能，以及非通道(GJ、HC)依賴功能，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、壞死、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥和干細(xì)胞特性等，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。但是，由于Cx的亞細(xì)胞定位調(diào)控因素的多樣性、不同類型腫瘤組織中Cx分布的特異性、以及腫瘤發(fā)生發(fā)展不同階段的復(fù)雜性，Cx的亞細(xì)胞定位及其功能與腫瘤惡性生物學(xué)表型之間的關(guān)系、具體的分子機(jī)制都需要進(jìn)一步深入研究。