黎小蘭 宋燕燕 周 偉 蔡岳鞠

1 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童保健部(廣州 510623) 2 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒科(廣州 510623)

喂養(yǎng)不耐受(feeding intolerance，F(xiàn)I)是早產(chǎn)兒中比較常見的喂養(yǎng)問題，可導(dǎo)致早產(chǎn)兒達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時間延長，常伴隨體質(zhì)量增長緩慢、靜脈營養(yǎng)時間延長、膽汁淤積等臨床問題的出現(xiàn)[1]。相關(guān)指南建議早產(chǎn)兒喂養(yǎng)首選母乳(human milk，HM)，其次為捐獻(xiàn)人乳、早產(chǎn)兒配方奶(preterm formula，PF)[2- 3]。研究指出HM喂養(yǎng)可以減少早產(chǎn)兒FI，降低壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的發(fā)生率[4- 5]。但目前國內(nèi)早產(chǎn)兒生后早期喂養(yǎng)選擇更多的是早PF，可能與早產(chǎn)兒母親早期泌乳延遲、奶量不足或運(yùn)輸問題有關(guān)，或多數(shù)單位無母乳庫、母乳庫處于起步階段、母乳庫庫存量不足有關(guān)。文獻(xiàn)報道相對于HM喂養(yǎng)，PF喂養(yǎng)可改善生長發(fā)育，但FI、NEC的發(fā)生風(fēng)險增高[6- 7]。除母乳外，深度水解奶粉(extensively hydrolyzed formula，eHF)也可改善早產(chǎn)兒FI，減少胃食管反流[8]。但其有效性存在爭議，Ng等[9]總結(jié)了11個隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)eHF喂養(yǎng)與早產(chǎn)兒較少的FI和NEC無關(guān)。過往研究多集中在生后不同喂養(yǎng)配方(HM/eHF/PF)對FI的影響，但建立在早期PF喂養(yǎng)失敗后，改HM或eHF喂養(yǎng)對FI改善及喂養(yǎng)結(jié)局影響尚無相關(guān)研究。因此，本研究擬探討在早產(chǎn)兒早期PF喂養(yǎng)失敗、出現(xiàn)FI時，HM喂養(yǎng)與eHF喂養(yǎng)兩種不同對策對早產(chǎn)兒FI及相關(guān)喂養(yǎng)結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1月—2018年1月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心NICU住院的極低出生體質(zhì)量兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡28～34周；②出生體質(zhì)量1 000～1 500 g；③生后早期PF喂養(yǎng)；④PF喂養(yǎng)失敗、出現(xiàn)FI者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有重度窒息史；②先天性消化道畸形、遺傳代謝性疾病、先天性青紫型心臟病；③因感染/NEC出現(xiàn)FI者。將符合標(biāo)準(zhǔn)的極低出生體質(zhì)量兒進(jìn)行分組，根據(jù)早產(chǎn)兒母親母乳喂養(yǎng)意愿及條件(受疾病、奶量、運(yùn)輸?shù)扔绊?，分為HM喂養(yǎng)組和eHF喂養(yǎng)組。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家人知情并簽署同意書。

1.2 治療方法

患兒入室后均常規(guī)給予重癥監(jiān)護(hù)、暖箱保暖、臍靜脈置管、腸外營養(yǎng)及必要的呼吸支持等對癥處理，病情穩(wěn)定后盡快經(jīng)鼻飼管給予PF喂養(yǎng)，喂養(yǎng)方案參照《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》[10]。生后1周內(nèi)采用微量喂養(yǎng)，喂養(yǎng)量10～20 mL/(kg·d)，1周后按20 mL/(kg·d)加奶速度直至全腸內(nèi)喂養(yǎng)量150 mL/(kg·d)。PF喂養(yǎng)失敗指PF喂養(yǎng)下出現(xiàn)FI，打亂腸內(nèi)喂養(yǎng)計劃，采用禁食、減奶等方式后FI無改善或反復(fù)發(fā)作、連續(xù)2天奶量無法增加者。FI消失指胃殘余量<前一次喂養(yǎng)量的50%，無腹脹或嘔吐，持續(xù)24小時并可順利加奶。在充分考慮患兒母親母乳喂養(yǎng)意愿及是否具備母乳喂養(yǎng)條件(包括疾病、奶量、運(yùn)輸?shù)纫蛩氐挠绊?后，將這部分早產(chǎn)兒分為HM喂養(yǎng)組和eHF喂養(yǎng)組。HM喂養(yǎng)組起始劑量為PF出現(xiàn)FI前最大喂養(yǎng)量的一半，并在奶量達(dá)到100 mL/(kg·d)時開始添加母乳強(qiáng)化劑。同樣，eHF喂養(yǎng)組起始劑量同HM喂養(yǎng)組。

診斷標(biāo)準(zhǔn):①FI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：胃殘余量超過前一次喂養(yǎng)量的50%，伴有嘔吐和/或腹脹[2]。②NEC：根據(jù)Bell標(biāo)準(zhǔn)[11]，臨床表現(xiàn)出嘔吐咖啡樣物、腹脹、便血，腹部平片提示腸壁積氣。③膽汁淤積癥指臨床上出現(xiàn)黃疸，膽紅素升高，以直接膽紅素為主，并排除膽道閉鎖情況。④宮外發(fā)育遲緩(extrauterine growth retardation，EUGR)指出院時體質(zhì)量或身長低于或等于校正胎齡生長標(biāo)準(zhǔn)的第10百分位(≤P10)[12]。

1.3 觀察指標(biāo)

2組患兒FI改善率、FI消失時間、達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)時間、體質(zhì)量增長速度、住院時間、出院時體質(zhì)量；不良結(jié)局觀察指標(biāo)包括NEC、膽汁淤積癥、院內(nèi)感染、出院時EUGR。

FI改善率判斷：顯著有效指經(jīng)調(diào)整喂養(yǎng)配方后FI消失，奶量按計劃順利增加至全腸內(nèi)喂養(yǎng)奶量，期間未再出現(xiàn)FI；有效指經(jīng)調(diào)整喂養(yǎng)配方后FI消失，奶量增加至全腸內(nèi)喂養(yǎng)奶量期間FI再發(fā)生次數(shù)明顯減少(1～2次)，且FI發(fā)生時經(jīng)調(diào)整奶量既可短時間內(nèi)改善；無效指經(jīng)調(diào)整喂養(yǎng)配方后仍反復(fù)發(fā)生FI(≥3次)，且FI發(fā)生時經(jīng)調(diào)整奶量無改善?？傮w有效率=顯著有效+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

研究期間符合標(biāo)準(zhǔn)的極低出生體質(zhì)量兒有84例，其中，HM喂養(yǎng)組38例，eHF喂養(yǎng)組46例。2組患兒出生胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式、1 min Apgar評分、機(jī)械通氣、PF開奶時間、PF喂養(yǎng)下FI出現(xiàn)時間、分組時間、分組體質(zhì)量比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 2組患兒一般情況比較

2.2 喂養(yǎng)結(jié)局

FI改善率比較：HM喂養(yǎng)組總體有效率、顯著有效率均明顯高于eHF喂養(yǎng)組，無效率則低于eHF喂養(yǎng)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；2組有效率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2 2組患兒喂養(yǎng)不耐受改善率比較n(%)

其余方面比較：調(diào)整喂養(yǎng)配方后，HM喂養(yǎng)組FI消失時間、達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)時間更快，平均每日體質(zhì)量增長量、出院時體質(zhì)量均明顯大于eHF喂養(yǎng)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。HM喂養(yǎng)組的住院時間更短，有差異(P<0.05)，見表3。

表3 2組患兒喂養(yǎng)結(jié)局比較

2.3 不良結(jié)局

HM喂養(yǎng)組出院時EUGR發(fā)生率低于eHF喂養(yǎng)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；2組患兒NEC、膽汁淤積癥、院內(nèi)感染發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。見表4。

表4 2組患兒不良結(jié)局比較n(%)

3 討 論

早產(chǎn)兒特殊的生理特點(diǎn)，包括胃排空延遲、消化及吸收功能不成熟，及受宮外環(huán)境及疾病的影響，容易出現(xiàn)嘔吐、腹脹、胃潴留等FI的表現(xiàn)，導(dǎo)致加奶困難、體質(zhì)量增長緩慢，甚至發(fā)生NEC、敗血癥等嚴(yán)重疾病，導(dǎo)致EUGR的發(fā)生，降低早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量。文獻(xiàn)報道早產(chǎn)兒FI的發(fā)生率為30.5%，極低出生體質(zhì)量兒可高達(dá)63%[13]。國內(nèi)的一項早產(chǎn)兒FI Meta分析顯示出生胎齡、出生體質(zhì)量、氨茶堿、開奶時間、窒息及機(jī)械通氣是FI的危險因素[14]。

美國兒科學(xué)會及國內(nèi)指南均推薦早產(chǎn)兒首選親母母乳喂養(yǎng)，其次為捐贈母乳，如無法獲得母乳，則推薦使用PF[2- 3]。研究認(rèn)為，親母母乳喂養(yǎng)發(fā)生FI的概率低于捐贈母乳和PF，中斷喂養(yǎng)的次數(shù)更少[15,4]。深度水解奶因內(nèi)含更易消化吸收的短肽超過90%，理論上應(yīng)更適合胃腸道不成熟及消化酶活性低的早產(chǎn)兒，從而改善早產(chǎn)兒FI[16]。過往研究多集中在生后不同喂養(yǎng)配方(HM/eHF/PF)對FI的影響，但建立在早期PF喂養(yǎng)失敗后，改HM或eHF喂養(yǎng)對FI改善及喂養(yǎng)結(jié)局影響的研究比較少，這也是本文的研究重點(diǎn)。

從表1中，我們觀察到這部分極低出生體質(zhì)量兒PF喂養(yǎng)失敗、出現(xiàn)FI的時間大概為生后11天，其原因考慮如下：生后1周內(nèi)我們采用的是微量喂養(yǎng)方式，微量喂養(yǎng)被認(rèn)為有預(yù)防早產(chǎn)兒FI的作用[17]。且極低出生體質(zhì)量兒的胃液有3～5 mL，早期PF喂養(yǎng)量較少，因此早期不好做出FI的判斷，1周后開始快速加奶，容易出現(xiàn)FI。當(dāng)PF喂養(yǎng)失敗后，改HM喂養(yǎng)的患兒FI消失時間更快，F(xiàn)I總體改善率及顯著改善率均明顯高于改eHF的患兒，說明HM喂養(yǎng)的耐受性更好，原因可能與早產(chǎn)兒HM除了容易消化吸收外，其包含的多種生長因子、免疫成分和生物活性因子也可協(xié)助改善早產(chǎn)兒FI[18]。而eHF可能更適合于牛奶蛋白過敏導(dǎo)致的FI。此外，HM喂養(yǎng)組患兒由于FI改善率更高，后續(xù)FI發(fā)生次數(shù)減少，因此能更快達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)，且每日體質(zhì)量增長量及出院時體質(zhì)量更大，出院時EUGR的發(fā)生率更低。說明HM的營養(yǎng)成分更好，添加了HM強(qiáng)化劑后對促進(jìn)生長發(fā)育的優(yōu)勢更明顯[19]。HM喂養(yǎng)除了可改善早產(chǎn)兒FI，也是NEC發(fā)生的保護(hù)因素，Basuki等[20]和Spiegler 等[21]的2項隊列研究均表明，純HM喂養(yǎng)的極低出生體質(zhì)量兒NEC發(fā)生率顯著降低。而Ng等[9]總結(jié)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示eHF喂養(yǎng)與早產(chǎn)兒較少的FI和NEC無關(guān)。但本文研究中，極低出生體質(zhì)量兒PF喂養(yǎng)失敗后改HM喂養(yǎng)或eHF喂養(yǎng)對后續(xù)NEC、膽汁淤積、院內(nèi)感染的發(fā)生均無差異性影響，提示PF喂養(yǎng)失敗后，在沒有HM選擇的情況下，eHF可能也是一種可替代方式，不過需要更進(jìn)一步的多中心研究。

本研究單位收治的部分極低出生體質(zhì)量兒來源于外單位，存在母乳運(yùn)輸及保存問題，加上母親早期泌乳延遲、奶量不足、母乳庫不完善、母乳喂養(yǎng)觀念差等因素，在當(dāng)時那段研究期間更多的是采用PF喂養(yǎng)。隨著母乳庫的發(fā)展、母乳喂養(yǎng)觀念的改變、相關(guān)喂養(yǎng)指南的推出，我們的喂養(yǎng)方案也在改善。因?yàn)榘凑?015年加拿大“極低出生體質(zhì)量兒喂養(yǎng)指南”建議，超低出生體質(zhì)量兒及極低出生體質(zhì)量兒的喂養(yǎng)目標(biāo)分別是生后2周內(nèi)和1周內(nèi)達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)[18]。我們之前的喂養(yǎng)方案基本不能做到，為了盡可能接近這個目標(biāo)，我們認(rèn)為早期微量喂養(yǎng)時間需縮短，且應(yīng)選擇HM喂養(yǎng)，因?yàn)樵诩僅M喂養(yǎng)的情況下可以減少FI，才能實(shí)現(xiàn)比較快速的奶量增加，在盡可能短的時間內(nèi)達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)的目標(biāo)。