孫家鐸 鄭 彬 徐世元

1 廣州市第一人民醫(yī)院/華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科(廣州 510180) 2 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院(廣州 510280)

譫妄是一種嚴(yán)重的注意力及神經(jīng)認(rèn)知障礙，其特征是注意力不集中、意識(shí)水平波動(dòng)和認(rèn)知功能障礙。據(jù)報(bào)道，譫妄可影響到多達(dá)50%的住院老年病人。術(shù)后譫妄(postoperative delirium, POD)是在手術(shù)及麻醉之后7天內(nèi)或出院前出現(xiàn)的譫妄，是老年患者最常見的術(shù)后并發(fā)癥，每年耗費(fèi)大量的診療資源。POD的出現(xiàn)往往可促發(fā)多種其他術(shù)后并發(fā)癥，導(dǎo)致患者臨床預(yù)后不良。鑒于當(dāng)前社會(huì)人口老齡化以及老年患者對(duì)外科手術(shù)治療需求的日益增多，可以預(yù)見POD的發(fā)生將給麻醉醫(yī)生、外科醫(yī)生及護(hù)理團(tuán)隊(duì)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)，因此了解這種器質(zhì)性腦功能紊亂的原因并嘗試識(shí)別其早期預(yù)測(cè)指標(biāo)顯得尤為關(guān)鍵。近年來(lái)的相關(guān)研究觀察到圍術(shù)期HRV變化與老年患者POD的發(fā)生存在一定的相關(guān)性。本文歸納總結(jié)近年來(lái)的相關(guān)研究，探索兩者的關(guān)系和可能促發(fā)機(jī)制，以期為POD臨床防治工作提供新的思路。

1 老年患者POD的流行病學(xué)特點(diǎn)

POD是老年人群常見的術(shù)后并發(fā)癥，具有發(fā)病率高而識(shí)別率低的特點(diǎn)，發(fā)病率在13%～51%之間[1- 2]。POD的出現(xiàn)幾乎可以促進(jìn)所有術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率增加，其不僅會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間的延長(zhǎng)，甚至可引起患者遠(yuǎn)期生活能力下降以及死亡率增加[3- 4]，美國(guó)每年在譫妄診治上的花費(fèi)已超過1 640億美元[5]。最新的中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)65歲以上的老年人口已經(jīng)超過1.9億[6]，到2040年我國(guó)老年人口數(shù)預(yù)計(jì)將突破4億。隨著預(yù)期壽命的增長(zhǎng)以及手術(shù)和麻醉技術(shù)的不斷改進(jìn)，越來(lái)越多的老年患者選擇接受外科手術(shù)的治療。然而目前POD潛在的病理生理學(xué)機(jī)制目前仍不明確，其發(fā)病涉及多種易感因素和誘發(fā)因素之間的復(fù)雜作用，已報(bào)道的可能機(jī)制包括炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)改變、異常的應(yīng)激反應(yīng)及晝夜節(jié)律的紊亂等[7- 8]。

2 老年患者合并自主神經(jīng)功能減退

隨著衰老進(jìn)程，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)(automatic nervous system，ANS)在內(nèi)的機(jī)體生物系統(tǒng)功能也隨之降低[9]。心率變異性(heart rate variability, HRV)是臨床上常被用以評(píng)價(jià)ANS功能的生物電指標(biāo)，它是連續(xù)心跳之間的時(shí)間間隔變化的生理現(xiàn)象，被認(rèn)為反映了大腦與心血管ANS之間的相互作用[10]。在臨床工作中可使用心電圖或光電容積脈搏波描記法來(lái)檢測(cè)心跳間隔以評(píng)估HRV。在復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、晝夜節(jié)律等多種因素的調(diào)控下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)功能和ANS狀態(tài)發(fā)生著時(shí)刻變化[11- 12]。而作為間接反映ANS功能的HRV指數(shù)，其具有很強(qiáng)的時(shí)間分辨能力特點(diǎn)，能在一天內(nèi)隨著ANS及晝夜節(jié)律的活動(dòng)而改變[13]，再加之HRV監(jiān)測(cè)的無(wú)創(chuàng)性和經(jīng)濟(jì)性的優(yōu)點(diǎn)，HRV在臨床上常被用來(lái)評(píng)價(jià)ANS功能。

伴隨著人體的老化，HRV也呈現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低的趨勢(shì)[14]。此外，老年患者還常常并存ANS和CNS連接功能的受損[15]，而這些損傷變化在遭受應(yīng)激刺激下更易顯露。既往研究結(jié)果顯示，老年患者在手術(shù)應(yīng)激后HRV呈不同程度的下降，表明老年患者手術(shù)應(yīng)激后的ANS活動(dòng)和晝夜節(jié)律更易受到影響[16]。

3 自主神經(jīng)功能異常與老年患者POD發(fā)生的可能機(jī)制

3.1 ANS與炎癥

ANS參與炎癥反射的調(diào)節(jié)，持續(xù)監(jiān)測(cè)機(jī)體炎癥水平，并通過神經(jīng)反射和體液抗炎雙重途徑確保細(xì)胞因子不會(huì)溢出到血液中[17]。手術(shù)創(chuàng)傷刺激下，先天免疫系統(tǒng)被激活，多種促炎性介質(zhì)(如TNF-α)釋放，最終導(dǎo)致血腦屏障的受損并促進(jìn)單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞向腦實(shí)質(zhì)的遷移并誘發(fā)神經(jīng)炎癥。在炎癥反應(yīng)產(chǎn)生以后，傳入信號(hào)通過迷走神經(jīng)(副交感神經(jīng)系統(tǒng)的初級(jí)神經(jīng))上傳至孤束核處理，活化迷走神經(jīng)的傳出神經(jīng)，促進(jìn)乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而抑制促炎細(xì)胞因子的合成與釋放。這一應(yīng)對(duì)炎癥反應(yīng)的快速反射通路被稱為膽堿能抗炎途徑。作為臨床評(píng)價(jià)ANS功能的指標(biāo)，最新的系統(tǒng)綜述報(bào)道，HRV指數(shù)的下降顯示出與機(jī)體較高的炎癥水平相關(guān)[18]，這也間接反映了炎癥狀態(tài)下的ANS功能變化。

ANS活動(dòng)通過膽堿能抗炎通路調(diào)節(jié)中樞及外周炎癥水平，進(jìn)而可能通過“炎癥機(jī)制”在POD的發(fā)生發(fā)展過程中起到作用。此外，應(yīng)激狀態(tài)下腎上腺素能通路的上調(diào)以及隨后的交感神經(jīng)系統(tǒng) (sympathetic nervous system，SNS) 的激活也被觀察到在POD發(fā)病中起到一定的促進(jìn)作用[19]。ANS和免疫系統(tǒng)之間的不平衡可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)和抗炎系統(tǒng)功能障礙，之后再加上ANS與脆弱的CNS相互作用，最終可能導(dǎo)致POD的發(fā)生[20]。

3.2 ANS與大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)交互作用

神經(jīng)影像學(xué)顯示，ANS由前額葉皮層、前扣帶回、眶額葉皮層和杏仁核的皮層回路控制，而這些回路對(duì)認(rèn)知和情緒過程也至關(guān)重要[21]。過度激活的交感神經(jīng)可促進(jìn)前額葉底的激活，進(jìn)而促進(jìn)杏仁核的去抑制；而杏仁核的活動(dòng)增強(qiáng)則將會(huì)促進(jìn)HRV降低和心率增加，進(jìn)而調(diào)控認(rèn)知功能的降低。而反過來(lái)在副交感神經(jīng)系統(tǒng)(parasympathetic nervous system，PNS)活動(dòng)時(shí)前額葉低激活降低，進(jìn)而促使HRV的增加和改善認(rèn)知功能[22]。由此可見，ANS活動(dòng)調(diào)節(jié)了涉及注意力及產(chǎn)生意識(shí)的高腦功能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的功能整合過程，這或許可能也是其參與POD產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)。

3.3 ANS與晝夜節(jié)律

HRV的整體變化趨勢(shì)已經(jīng)被觀察到具有明顯的晝夜節(jié)律性。有研究證明內(nèi)源性晝夜節(jié)律可影響HRV值，并且其節(jié)律性并不完全直接由睡眠-覺醒周期介導(dǎo)，而且間接受晝夜節(jié)律對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控影響[23]。機(jī)體晝夜節(jié)律的紊亂可刺激下丘腦—垂體—腎上腺軸、β腎上腺素能及炎性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而激活單核細(xì)胞群，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的釋放，最終引起級(jí)聯(lián)放大的炎癥反應(yīng)[24]。

晝夜節(jié)律紊亂所引起的睡眠障礙是術(shù)后非常普遍并發(fā)癥，其可能導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，致使覺醒激活神經(jīng)元變性，從而引起不可逆覺醒損傷。此外，晝夜節(jié)律紊亂也會(huì)使腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平降低，小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，進(jìn)一步引起神經(jīng)元凋亡[25]。因此CNS與ANS之間交互作用所調(diào)節(jié)的晝夜節(jié)律也被認(rèn)為參與到POD發(fā)生和發(fā)展[26]。

4 HRV與老年患者POD的可能關(guān)系

4.1 HRV與認(rèn)知功能的潛在聯(lián)系

POD的特征性表現(xiàn)是注意力不集中，意識(shí)水平波動(dòng)和認(rèn)知功能障礙。ANS的活動(dòng)與產(chǎn)生注意力及意識(shí)的高腦功能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)存在廣泛的功能交互[22]。薈萃分析證實(shí)HRV與包括杏仁核和前額葉皮層在內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)聯(lián)，因此HRV可能用以評(píng)價(jià)以上神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能活動(dòng)。 既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)個(gè)體間靜息HRV指數(shù)的差異可以預(yù)測(cè)注意力水平，較低的HRV指數(shù)與注意力水平降低相關(guān)[27]；在記憶方面，HRV指數(shù)和記憶能力之間也顯示出一定的相關(guān)關(guān)系[28]，HRV水平較高的人常常展現(xiàn)出更好的記憶控制能力[29]，而HRV水平較低者則往往呈現(xiàn)出語(yǔ)言記憶力的減退[27]；在認(rèn)知功能方面，大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)了HRV與整體認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)，即較低的HRV指數(shù)與更差的認(rèn)知功能表現(xiàn)相關(guān)[27，30]。除此之外，情緒調(diào)節(jié)也被發(fā)現(xiàn)與HRV相關(guān)，具有更強(qiáng)情緒調(diào)節(jié)能力的個(gè)體已被證明具有更高水平的靜息HRV[22]。而調(diào)節(jié)情緒的能力與大腦響應(yīng)不斷變化的環(huán)境的能力也密切相關(guān)。

4.2 HRV與老年患者POD的相關(guān)臨床研究

根據(jù)一項(xiàng)針對(duì)髖部骨折老年人群開展的病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，POD患者的術(shù)前HRV指數(shù)中表征SNS活動(dòng)的參數(shù)，如總體RR間期的標(biāo)準(zhǔn)偏差(the standard deviation of the distances,SDNN)、總功率(total powter,TP)和高頻指數(shù)(high frequency,HF)明顯更高，而表征PNS活動(dòng)的參數(shù)，如低頻指數(shù)(low frequency,LF)和LF/HF的比值則更低[31]。這也提示POD患者術(shù)前已經(jīng)存在PNS受抑制和SNS的活化。根據(jù)經(jīng)典的應(yīng)激反應(yīng)模式，應(yīng)激反應(yīng)過程可以分為激活SNS和抑制PNS的第一階段以及由PNS參與調(diào)節(jié)恢復(fù)正常機(jī)體生理功能的第二階段[32]。POD患者增加的SDNN可能正是基于異常的應(yīng)激反應(yīng)并導(dǎo)致腎上腺素能通路激活及隨之的SNS活動(dòng)增強(qiáng)從而促發(fā)POD[19]。此外，由于PNS受到抑制，迷走神經(jīng)傳出活動(dòng)減弱，從而抑制了乙酰膽堿的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)擴(kuò)大化[33]。POD患者SDNN、TP及HF指數(shù)的升高以及LF指數(shù)的下降都可能反映出迷走神經(jīng)功能受抑制。

最近作者進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)老年骨關(guān)節(jié)手術(shù)人群的隊(duì)列研究報(bào)道，手術(shù)后較低的HRV指數(shù)(總體RR間期標(biāo)準(zhǔn)偏差均值、極低頻和超低頻指數(shù))可能與POD的發(fā)生有關(guān)[34]。POD患者在術(shù)后出現(xiàn)HRV指數(shù)的下降，這也同樣提示機(jī)體術(shù)后出現(xiàn)ANS功能活動(dòng)減弱，進(jìn)而導(dǎo)致膽堿能抗炎功能的障礙及ANS對(duì)中樞的調(diào)節(jié)異常。類似的結(jié)果也出現(xiàn)在對(duì)ICU患者譫妄的調(diào)查研究中，在對(duì)ICU住院的患者行ANS興奮試驗(yàn)后，譫妄患者的HRV指數(shù)中LF/HF比率更低，SDNN的降低幅度也大于對(duì)照組，說(shuō)明譫妄患者合并ANS的活動(dòng)異常[35]。

5 結(jié) 論

近年來(lái)逐漸涌現(xiàn)出HRV與老年患者POD關(guān)系的臨床研究提示ANS活動(dòng)異常可能通過多種途徑參與到老年患者POD的發(fā)生發(fā)展中來(lái)。認(rèn)知功能的正常活動(dòng)與ANS的調(diào)節(jié)息息相關(guān)，通過監(jiān)測(cè)老年患者的HRV指數(shù)以評(píng)估其ANS活動(dòng)狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，存在ANS活動(dòng)異常的老年患者的POD發(fā)生率更高，其可能通過影響膽堿能抗炎途徑、直接與大腦高級(jí)中樞產(chǎn)生交互作用或間接影響晝夜節(jié)律的穩(wěn)定，最終誘發(fā)POD的發(fā)生。但目前相關(guān)研究還大多局限在臨床現(xiàn)象的觀察，機(jī)制的探索深度不夠，證據(jù)不足。有關(guān)老年患者HRV和POD的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究，以探索POD的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，為POD的防治提供新的思路。