楊 甜，姚 強(qiáng)

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

超聲軟指標(biāo)是孕中期一些細(xì)微的超聲發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)并不代表胎兒結(jié)構(gòu)異常，而是胎兒結(jié)構(gòu)的一些正常變異，但是由于超聲軟指標(biāo)提示胎兒非整倍體的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，因此受到廣泛關(guān)注。超聲軟指標(biāo)最初被引入產(chǎn)前超聲檢查用以提高僅基于年齡風(fēng)險(xiǎn)和血清學(xué)篩查的胎兒21-三體檢出率。過(guò)去20年里，產(chǎn)前基因篩查技術(shù)發(fā)生了巨大變化，超聲軟指標(biāo)的重要性也發(fā)生了相應(yīng)的改變。2021年美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)會(huì)(Society for Maternal-Fetal Medicine，SMFM)整合并更新了該學(xué)會(huì)既往頒布的一些關(guān)于胎兒軟指標(biāo)的咨詢文件，囊括了主要的超聲軟指標(biāo)：心內(nèi)強(qiáng)回聲點(diǎn)，腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)，脈絡(luò)叢囊腫，單臍動(dòng)脈，泌尿道擴(kuò)張，肱骨、股骨或兩者偏短，頸部皺褶增厚，鼻骨缺失或發(fā)育不良，用于孕中期出現(xiàn)超聲軟指標(biāo)的咨詢及處理[1-4]。需說(shuō)明的是，本文中“孤立性超聲軟指標(biāo)”指的是沒(méi)有任何胎兒結(jié)構(gòu)異常、生長(zhǎng)受限或在詳細(xì)的產(chǎn)科彩超中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)額外異常的超聲軟指標(biāo)。本文推薦等級(jí)基于SMFM分級(jí)系統(tǒng)，見(jiàn)表1[5]。

表1 母胎醫(yī)學(xué)會(huì)分級(jí)系統(tǒng)

1 識(shí)別出孤立性超聲軟指標(biāo)后需采取的措施

不建議在血清學(xué)或cfDNA(cell-free DNA,游離DNA)篩查結(jié)果為陰性時(shí)，僅僅因孤立性超聲軟指標(biāo)而進(jìn)行胎兒非整倍體診斷性檢測(cè)(1B級(jí))。

解讀：孤立性超聲軟指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)提示，需細(xì)致的超聲檢查以明確該軟指標(biāo)是孤立性而不是與其他超聲結(jié)構(gòu)異常、胎兒生長(zhǎng)受限及其他超聲軟指標(biāo)共同存在。發(fā)現(xiàn)孤立性超聲軟指標(biāo)以后，后續(xù)的評(píng)估和咨詢將取決于之前的胎兒非整倍體篩查結(jié)果、非整倍體的其他危險(xiǎn)因素(如年齡或家族史)及其他相關(guān)疾病(囊性纖維化或病毒感染)。許多超聲軟指標(biāo)僅與胎兒非整倍體風(fēng)險(xiǎn)的輕度或中度升高有關(guān)，因此在所有篩查技術(shù)均為陰性的情況下，孤立性超聲軟指標(biāo)不太可能改變非整倍體風(fēng)險(xiǎn)，也不推薦進(jìn)行胎兒非整倍體診斷性檢測(cè)。

2 心內(nèi)強(qiáng)回聲點(diǎn)的咨詢和管理

對(duì)于既往未進(jìn)行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)胎兒心內(nèi)強(qiáng)回聲點(diǎn)的孕婦，建議評(píng)估胎兒21-三體的可能性，討論是否利用cfDNA進(jìn)行無(wú)創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過(guò)高時(shí)進(jìn)行四聯(lián)血清學(xué)篩查(1B級(jí))。不建議僅針對(duì)胎兒心內(nèi)強(qiáng)回聲點(diǎn)進(jìn)行胎兒非整倍體診斷性檢測(cè)。對(duì)于血清學(xué)篩查或cfDNA篩查結(jié)果為陰性，且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒心內(nèi)強(qiáng)回聲點(diǎn)的孕婦，無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估。因?yàn)檫@一發(fā)現(xiàn)是沒(méi)有臨床意義的正常變異，無(wú)需行胎兒超聲心動(dòng)圖、超聲隨訪或產(chǎn)后評(píng)估(1B級(jí))。

解讀：胎兒心內(nèi)強(qiáng)回聲點(diǎn)定義為至少在兩個(gè)切面顯示的胎兒心室內(nèi)與周圍骨骼組織強(qiáng)度相當(dāng)?shù)闹睆叫∮?mm的回聲。胎兒心內(nèi)強(qiáng)回聲點(diǎn)可出現(xiàn)于胎兒兩個(gè)心室，左心室更常見(jiàn)，屬于胎兒心臟乳頭肌的微鈣化，并不代表心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，與胎兒和新生兒的心臟畸形無(wú)關(guān)[6-8]。在核型正常的胎兒中，心臟強(qiáng)回聲點(diǎn)的發(fā)生率約為3%～5%，且與種族相關(guān)[9-10]。

3 腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)的咨詢和管理

對(duì)于既往未進(jìn)行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)的孕婦，建議評(píng)估21-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進(jìn)行無(wú)創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過(guò)高時(shí)進(jìn)行四聯(lián)血清學(xué)篩查(1B級(jí))。不建議僅針對(duì)胎兒腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)進(jìn)行非整倍體診斷性檢測(cè)。對(duì)于血清學(xué)篩查或cfDNA篩查結(jié)果為陰性且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)的孕婦，無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估(1B級(jí))。

解讀：胎兒腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)是指胎兒腸管回聲等于或高于周圍骨組織，特別是髂骨翼。對(duì)于孤立性的特發(fā)性胎兒腸管強(qiáng)回聲，目前認(rèn)為是胎糞的聚集。具有孤立性腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)的胎兒非整倍體發(fā)生率約為3%～5%，其中21-三體最常見(jiàn)[11-13]。在4%～25%的非整倍體胎兒中腸道強(qiáng)回聲是唯一的發(fā)現(xiàn)[13-14]。推測(cè)可能機(jī)制是在異常核型胎兒中機(jī)械性或功能性的腸蠕動(dòng)緩慢導(dǎo)致了胎糞水分減少及聚集從而致使胎兒腸道強(qiáng)回聲。

對(duì)于孤立性腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)的胎兒，建議評(píng)估囊性纖維化和胎兒巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)(1C級(jí))。

解讀：孤立性腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)的胎兒，囊性纖維化的風(fēng)險(xiǎn)約為0～13%[11,13,15]。多數(shù)報(bào)道具有腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)胎兒的先天性感染發(fā)生率為2%～4%，但也有報(bào)道其發(fā)生率高達(dá)10%[16]。650例原發(fā)性巨細(xì)胞病毒感染孕婦中，7例感染胎兒有孤立性腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)[17]。評(píng)估胎兒巨細(xì)胞病毒感染時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)孕婦可能的感染病史，檢測(cè)巨細(xì)胞病毒IgM、IgG抗體滴度及IgG抗體親和力。如IgM陽(yáng)性、IgG親和力低或IgG血清學(xué)逆轉(zhuǎn)，提示孕婦近期感染巨細(xì)胞病毒，可考慮在孕21周以后或孕婦感染6周后行羊膜腔穿刺采集羊水行PCR檢測(cè)巨細(xì)胞DNA，如結(jié)果陽(yáng)性提示胎兒先天性巨細(xì)胞病毒感染。如孕婦血清學(xué)巨細(xì)胞IgM和IgG均為陰性則可排除胎兒先天性巨細(xì)胞病毒感染。

建議對(duì)所有孤立性腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)的胎兒進(jìn)行妊娠晚期超聲檢查，以重新評(píng)估胎兒的生長(zhǎng)情況(1C級(jí))。

解讀：胎兒腸道梗阻、閉鎖或穿孔等原發(fā)性胃腸疾病也可能導(dǎo)致胎兒腸道強(qiáng)回聲點(diǎn)，此外腸道孤立性強(qiáng)回聲點(diǎn)與胎兒生長(zhǎng)受限相關(guān)，其比值比(OR)為2[13,18]。

4 脈絡(luò)叢囊腫的咨詢和管理

對(duì)于既往未進(jìn)行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)孤立性脈絡(luò)叢囊腫的孕婦，建議評(píng)估胎兒18-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進(jìn)行無(wú)創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過(guò)高時(shí)進(jìn)行四聯(lián)血清學(xué)篩查(1C級(jí))。不建議僅針對(duì)該超聲軟指標(biāo)進(jìn)行胎兒非整倍體診斷性檢測(cè)。對(duì)于血清學(xué)篩查或cfDNA篩查結(jié)果為陰性，且僅發(fā)現(xiàn)胎兒脈絡(luò)叢囊腫的孕婦，無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估，因這一發(fā)現(xiàn)是沒(méi)有臨床意義的正常變異，無(wú)需超聲隨訪或產(chǎn)后評(píng)估(1C級(jí))。

解讀：胎兒脈絡(luò)叢囊腫是胎兒側(cè)腦室脈絡(luò)叢內(nèi)一個(gè)充滿液體的微小結(jié)構(gòu)，超聲顯示為脈絡(luò)叢內(nèi)的無(wú)回聲區(qū)，單個(gè)或多個(gè)，單側(cè)或雙側(cè)，大部分直徑<1cm，在核型正常的胎兒中約1%～2%會(huì)出現(xiàn)孤立性脈絡(luò)叢囊腫。據(jù)報(bào)道，18-三體的胎兒中有30%～50%會(huì)出現(xiàn)脈絡(luò)叢囊腫，但是18-三體胎兒通常還存在多發(fā)結(jié)構(gòu)異常，如胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常、胎手緊握、足內(nèi)翻、FGR、羊水過(guò)多[19-20]。如沒(méi)有其他超聲異常，僅有孤立性脈絡(luò)叢囊腫的胎兒為18-三體的風(fēng)險(xiǎn)很低。早期研究表明，孤立性的脈絡(luò)叢囊腫存在1/400到1/200的18-三體風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。

5 單臍動(dòng)脈的咨詢和管理

對(duì)于胎兒?jiǎn)文殑?dòng)脈，無(wú)論既往非整倍體篩查提示低風(fēng)險(xiǎn)或未進(jìn)行非整倍體篩查，均無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估胎兒非整倍體風(fēng)險(xiǎn)(1C級(jí))。

解讀：據(jù)報(bào)道所有單胎中胎兒?jiǎn)文殑?dòng)脈的發(fā)生率為0.25%～1%，在雙胎妊娠中高達(dá)4.6%[23-24]。對(duì)于孤立性胎兒?jiǎn)文殑?dòng)脈，非整倍體風(fēng)險(xiǎn)并未增加[25]。當(dāng)單臍動(dòng)脈合并一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)異常時(shí)，其合并胎兒非整倍體的概率為4%～50%[26]。單臍動(dòng)脈最常合并的異常是胎兒心血管及泌尿系統(tǒng)異常，因此當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)單臍動(dòng)脈時(shí)應(yīng)細(xì)致評(píng)估胎兒有無(wú)其他結(jié)構(gòu)異常尤其是胎兒心臟系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)。

對(duì)胎兒?jiǎn)文殑?dòng)脈，建議在妊娠晚期進(jìn)行超聲檢查以評(píng)估生長(zhǎng)情況，并可從妊娠36周開(kāi)始每周進(jìn)行胎兒監(jiān)測(cè)(1C級(jí))。

解讀：總體而言，有一些研究顯示孤立性單臍動(dòng)脈與死胎及胎兒生長(zhǎng)受限相關(guān)[26-27]。但是另一些研究則認(rèn)為,存在孤立性單臍動(dòng)脈的胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生率并未增加[25]。盡管研究結(jié)論存在矛盾，美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)會(huì)還是主張對(duì)于合并單臍動(dòng)脈的孕婦在妊娠晚期加強(qiáng)監(jiān)護(hù)及評(píng)估，防范胎兒生長(zhǎng)受限及死胎，產(chǎn)后新生兒科醫(yī)生也應(yīng)注意到產(chǎn)前的相關(guān)檢查并進(jìn)一步評(píng)估新生兒。

6 泌尿道擴(kuò)張的咨詢和管理

對(duì)于既往未進(jìn)行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒泌尿道擴(kuò)張的孕婦，建議評(píng)估21-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進(jìn)行無(wú)創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過(guò)高時(shí)進(jìn)行四聯(lián)血清學(xué)篩查(1B級(jí))。不建議僅針對(duì)該超聲軟指標(biāo)進(jìn)行非整倍體診斷性檢測(cè)。對(duì)于血清學(xué)篩查或cfDNA篩查結(jié)果為陰性，且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒泌尿道擴(kuò)張的孕婦，無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估(1B級(jí))。

解讀：胎兒泌尿道擴(kuò)張包括腎盂擴(kuò)張、腎盂積水等，發(fā)生率約1%～2%，是最常見(jiàn)的暫時(shí)性發(fā)現(xiàn)[28]。胎兒泌尿道擴(kuò)張也可能提示胎兒腎臟或泌尿道異常，或是21-三體的一個(gè)標(biāo)志，但是風(fēng)險(xiǎn)較低。本指南對(duì)于胎兒泌尿道擴(kuò)張的程度進(jìn)行了產(chǎn)前分類，見(jiàn)表2。與2014年共識(shí)一致，對(duì)于存在孤立性泌尿道擴(kuò)張A1級(jí)的胎兒，建議在妊娠≥32周時(shí)進(jìn)行超聲檢查，以確定產(chǎn)后是否需進(jìn)行小兒泌尿外科或腎臟科隨訪。對(duì)于存在孤立性泌尿道擴(kuò)張A2-3級(jí)的胎兒，建議個(gè)體化的超聲隨訪評(píng)估并且規(guī)劃產(chǎn)后隨訪(1C級(jí))。

解讀：分娩時(shí)應(yīng)該與兒科醫(yī)生溝通胎兒泌尿道擴(kuò)張的類型；如孕晚期胎兒泌尿道擴(kuò)張A1級(jí)已消失，則無(wú)需產(chǎn)后隨訪[28]。

表2 胎兒泌尿系擴(kuò)張分級(jí)系統(tǒng)：產(chǎn)前分類

7 胎兒肱骨、股骨或兩者偏短的咨詢和管理

對(duì)于既往未進(jìn)行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)孤立性肱骨、股骨或兩者偏短的孕婦，建議評(píng)估21-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進(jìn)行無(wú)創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過(guò)高時(shí)進(jìn)行四聯(lián)血清學(xué)篩查(1B級(jí))。不建議僅針對(duì)該超聲軟指標(biāo)進(jìn)行非整倍體診斷性檢測(cè)。對(duì)于血清學(xué)篩查或cfDNA篩查結(jié)果為陰性，且存在孤立性肱骨、股骨或兩者偏短的孕婦，無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估(1B級(jí))。

解讀：肱骨、股骨或兩者偏短存在不同的定義。早期研究表明，如果肱骨及股骨的測(cè)量值與根據(jù)胎兒雙頂徑推算的肱骨及股骨長(zhǎng)度比值分別小于0.90及0.92，提示肱骨、股骨偏短，與胎兒21-三體相關(guān)，且肱骨偏短特異性更高。有一些研究也注意到妊娠中期不同種族間存在胎兒股骨長(zhǎng)度的差異，亞洲婦女胎兒股骨較短，此外在鑒別診斷時(shí)還應(yīng)考慮到父母身材對(duì)胎兒骨骼的影響。

胎兒肱骨、股骨或兩者偏短也與胎兒骨骼發(fā)育不良有關(guān)，總體而言，骨骼發(fā)育不良的胎兒在孕中期往往表現(xiàn)為骨長(zhǎng)度低于第3百分位，但是軟骨發(fā)育不全往往在孕晚期才表現(xiàn)出來(lái)[29]。

對(duì)于孤立性肱骨、股骨或兩者偏短的胎兒，建議妊娠晚期進(jìn)行超聲檢查以重新評(píng)估胎兒的生長(zhǎng)情況(1C級(jí))。

解讀：據(jù)研究,孤立性胎兒肱骨、股骨或兩者偏短與胎兒生長(zhǎng)受限相關(guān)[30-31]。

8 胎兒頸部皺褶增厚的咨詢和管理

對(duì)于既往未進(jìn)行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒頸部皺褶增厚的孕婦，建議評(píng)估21-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進(jìn)行無(wú)創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過(guò)高時(shí)進(jìn)行四聯(lián)血清學(xué)篩查，或根據(jù)臨床情況及患者選擇通過(guò)羊膜腔穿刺進(jìn)行非整倍體診斷性檢測(cè)(1B級(jí))。

對(duì)于血清學(xué)篩查結(jié)果為陰性，且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒頸部皺褶增厚的孕婦，建議評(píng)估21-三體的可能性，并與孕婦討論之后的處理，根據(jù)臨床情況及患者意愿可供的選擇有：不行進(jìn)一步評(píng)估、采用cfDNA進(jìn)行無(wú)創(chuàng)非整倍體篩查以及羊膜腔穿刺進(jìn)行非整倍體診斷性檢測(cè)(1B級(jí))。

對(duì)于cfDNA篩查結(jié)果陰性且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒頸部皺褶增厚的孕婦，無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估(1B級(jí))。

解讀：胎兒頸部皺褶厚度是指在孕中期測(cè)量胎兒頸部皮膚的厚度。通常認(rèn)為胎兒頸部皺褶增厚是指孕15～20周≥6mm，頸部皺褶是最早發(fā)現(xiàn)的21-三體超聲軟指標(biāo)之一，也是迄今為止最具特異性的軟指標(biāo)之一[32-33]。但是孤立性胎兒頸部皺褶增厚出現(xiàn)胎兒非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)不高。

9 胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的咨詢和管理

對(duì)于既往未進(jìn)行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)鼻骨缺失或發(fā)育不良的孕婦，建議評(píng)估21-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進(jìn)行無(wú)創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過(guò)高時(shí)進(jìn)行四聯(lián)血清學(xué)篩查，或根據(jù)臨床情況及患者選擇通過(guò)羊膜腔穿刺進(jìn)行非整倍體診斷性檢測(cè)(1B級(jí))。

對(duì)于血清學(xué)篩查結(jié)果為陰性，且發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的孕婦，建議評(píng)估21-三體的可能性，并與孕婦討論之后的處理，根據(jù)臨床情況及患者意愿可供的選擇有：不行進(jìn)一步評(píng)估、采用cfDNA進(jìn)行無(wú)創(chuàng)非整倍體篩查以及羊膜腔穿刺進(jìn)行非整倍體診斷性檢測(cè)(1B級(jí))。

對(duì)于cfDNA篩查結(jié)果為陰性，且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的孕婦，無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估(1B級(jí))。

解讀：妊娠中期胎兒鼻骨發(fā)育不良的定義是胎兒雙頂徑(BPD)/鼻骨(NB)比值≥10或≥11、鼻骨長(zhǎng)度≤2.5mm、鼻骨短于同孕周的第2.5百分位數(shù)或0.7或0.75中位數(shù)。正常妊娠中胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的發(fā)生率是0.1%～1.2%，其與21-三體密切相關(guān)[34]。有研究認(rèn)為，孕中期胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的發(fā)生率存在種族差異[34-35]。當(dāng)胎兒存在鼻骨缺失或發(fā)育不良時(shí)應(yīng)該仔細(xì)檢查胎兒是否存在其他軟指標(biāo)或者其他結(jié)構(gòu)異常[34]。

該篇指南總結(jié)了SMFM關(guān)于胎兒孤立性超聲軟指標(biāo)的推薦性管理意見(jiàn)，見(jiàn)表3。

表3 孤立性超聲軟指標(biāo)：推薦性管理

10 總結(jié)

隨著胎兒非整倍體產(chǎn)前篩查技術(shù)的發(fā)展，超聲軟指標(biāo)在評(píng)估非整倍體風(fēng)險(xiǎn)的影響力相對(duì)于最初引入常規(guī)產(chǎn)前保健時(shí)已降低。篩查結(jié)果陰性后發(fā)現(xiàn)孤立性超聲軟指標(biāo)時(shí)，因胎兒非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)仍很低，患者可以放心。然而，超聲軟指標(biāo)對(duì)于評(píng)估與胎兒非整倍體無(wú)關(guān)的相關(guān)疾病仍然很重要。