楊詩(shī)敏，李春波，華克勤

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200090)

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤[1]。國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)盟(FIGO)2018年指南建議早期宮頸癌患者以手術(shù)治療為主，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者以放化療為主[2]?？梢?jiàn)淋巴結(jié)狀態(tài)決定了患者的治療策略。尋找一種有效的方法預(yù)測(cè)宮頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要的臨床意義。18F FDG PET/CT是目前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最準(zhǔn)確手段，靈敏度為48.6%～82%[3-4]，此差異可能是因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移受多種因素的影響。因此，需要一個(gè)更準(zhǔn)確的方式預(yù)測(cè)宮頸癌患者的淋巴結(jié)狀態(tài)。列線圖是一種統(tǒng)計(jì)模型，可為醫(yī)生臨床診斷疾病提供一種直觀方便的方法[5]。Liu等[6]建立了一個(gè)以PET/CT為基礎(chǔ)的列線圖，該列線圖包含了2個(gè)因素：鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)和淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value,nSUVmax)和nSUVmax。本研究在他們的基礎(chǔ)上納入更多的PET/CT參數(shù)進(jìn)行分析，并驗(yàn)證SCCA與nSUVmax是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 2019年1月至2020年7月于復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科接受手術(shù)治療的145例宮頸癌患者作為原始隊(duì)列，2020年10月至2021年5月在我院行手術(shù)治療的90例患者作為驗(yàn)證隊(duì)列。患者均接受盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，并于術(shù)前1個(gè)月內(nèi)接受18F FDG PET/CT檢查，術(shù)前均未接受放化療。腫瘤的臨床和病理分期基于FIGO 2018指南。從醫(yī)療記錄中獲得臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、術(shù)前SCCA水平、術(shù)后病理等。

1.2 檢查方法 患者于術(shù)前1個(gè)月內(nèi)接受18F FDG PET/CT檢查，檢查前至少禁食6h，控制血糖水平<10mmol/L。靜脈注射18F FDG前，患者需排尿靜臥1h。成像范圍包括大腿中部到顱尖的CT掃描和PET掃描。利用CT數(shù)據(jù)對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正，并將校正后的PET圖像與CT圖像融合。PET/CT圖像由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師進(jìn)行分析。兩位放射科醫(yī)生對(duì)患者的信息、醫(yī)療數(shù)據(jù)、病理學(xué)結(jié)果均不知情。根據(jù)PET/CT融合圖像測(cè)量腫瘤最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(tSUVmax)、淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(nSUVmax)及淋巴結(jié)直徑。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床特征 原始隊(duì)列中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者107例，占73.8%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者38例，占26.2%。驗(yàn)證隊(duì)列中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者67例，占74.4%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者23例，占25.6%。SCCA、tSUVmax、nSUVmax及PET/CT中淋巴結(jié)直徑在原始隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 原始隊(duì)列中的最終分析結(jié)果 多因素分析證實(shí)，SCCA(OR=1.184，95%CI為1.048～1.337，P=0.007)與nSUVmax(OR=1.743，95%CI為1.151～2.641，P=0.009)是患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；诙嘁蛩胤治鼋Y(jié)果，建立了列線圖來(lái)預(yù)測(cè)宮頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。見(jiàn)圖1、表2。

表2 多因素分析確定獨(dú)立危險(xiǎn)因子

2.3 ROC曲線 原始隊(duì)列的AUC-ROC為0.886(95%CI為0.821～0.950)，驗(yàn)證隊(duì)列為0.872(95%CI為0.760～0.984)，表明列線圖具有很強(qiáng)的區(qū)分力(圖2A、B)。并且校準(zhǔn)曲線顯示列線圖的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果非常吻合(圖2C、D)。

2.4 列線圖診斷性能評(píng)估 列線圖在原始隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中的靈敏性分別為81.6%和73.9%，特異性分別為83.2%和97.0%，NPV分別為92.7%和91.5%，PPV分別為63.3%和89.5%，準(zhǔn)確性分別為82.8%和91.1%。

圖2 ROC曲線A：原始隊(duì)列ROC曲線；B：驗(yàn)證隊(duì)列ROC曲線；C：原始隊(duì)列校正曲線；D：驗(yàn)證隊(duì)列校正曲線

3 討 論

2018年，對(duì)宮頸癌的FIGO分期進(jìn)行了修訂，存在盆腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者至少視為Ⅲc期。Ⅲc期患者均需接受放療，不建議行手術(shù)治療，雙重的治療并不會(huì)使患者明顯獲益，反而增加并發(fā)癥的發(fā)生率并影響生活質(zhì)量，同樣增加了不必要的手術(shù)和放療資源負(fù)擔(dān)[7]。因此，治療前準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)至關(guān)重要。放射組學(xué)和病理結(jié)果都可評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)，并分別記錄為Ⅲc(r)或Ⅲc(p)期[2]。病理學(xué)檢查是侵入性的，分為穿刺活檢和淋巴結(jié)清掃術(shù)。穿刺活檢創(chuàng)傷較小，但只適用于明顯腫大的淋巴結(jié)，而且深部淋巴結(jié)的活檢需影像學(xué)的引導(dǎo)進(jìn)行。穿刺活檢結(jié)果的假陰性率較高[8]。淋巴結(jié)清掃術(shù)雖是金標(biāo)準(zhǔn)，但創(chuàng)傷較大，可能導(dǎo)致短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥，如術(shù)后淋巴囊腫和下肢淋巴水腫發(fā)生率為34.5%和11.4%[9]。因此，找到一種準(zhǔn)確且無(wú)創(chuàng)的術(shù)前評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方式至關(guān)重要。

PET/CT可提供解剖和葡萄糖代謝信息，在預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后、放化療療效、腫瘤基因突變、良惡性腫瘤鑒別診斷、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)等方面具有獨(dú)特作用。既往研究表明，PET/CT在腹膜后淋巴結(jié)評(píng)估方面優(yōu)于CT和MRI，敏感性和特異性分別為48.6%～82%和75%～98%[3-4,10]。然而，在部分淋巴結(jié)良性病變中也可檢測(cè)到高水平的18F FDG攝取，使其誤診為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，增加了假陽(yáng)性率[11]。因此，PET/CT與病理結(jié)果之間的差異限制了其臨床應(yīng)用。

研究表明，放射組學(xué)特征與臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Liu等[6]收集了351例宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，多因素分析顯示SCCA與nSUVmax是宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，并以此為基礎(chǔ)建立了一個(gè)模型，同時(shí)驗(yàn)證模型具有良好的診斷性能。但該研究存在一定的局限性：(1)該研究的列線圖局限于鱗癌患者，其他病理組織類(lèi)型無(wú)法應(yīng)用于該模型；(2)PET/CT圖像中除了與淋巴結(jié)直接相關(guān)的參數(shù)(nSUVmax及淋巴結(jié)直徑)外，tSUVmax也可能是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素。因此，需充分利用PET/CT圖像的信息。組織病理學(xué)類(lèi)型是宮頸癌的預(yù)測(cè)和預(yù)后因素，本研究納入了另2個(gè)常見(jiàn)的病理組織類(lèi)型，腺癌及腺鱗癌，并證實(shí)組織學(xué)類(lèi)型并非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中確定了2個(gè)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素：SCCA和nSUVmax，基于多因素分析結(jié)果創(chuàng)建列線圖。該模型將PET/CT結(jié)果與臨床特征相結(jié)合，以預(yù)測(cè)宮頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。本研究證明，nSUVmax和SCCA值較高的宮頸癌患者具有更大的淋巴結(jié)受累風(fēng)險(xiǎn)。本研究中列線圖不論是在原始隊(duì)列還是驗(yàn)證隊(duì)列都比Liu等的列線圖具有更高的靈敏度(81.6%，73.9% vs 70.5%，73.1%)及準(zhǔn)確性(82.8%，91.1% vs 81.3%，79.2%)，并且2個(gè)列線圖的特異度相似(83.2%，97.0% vs 94.4%，86.4%)[6]。

列線圖的最大優(yōu)點(diǎn)是無(wú)創(chuàng)性和可重復(fù)性，因此應(yīng)用于臨床工作十分方便快捷。本研究中，開(kāi)發(fā)了一種基于PET/CT的列線圖模型，并證明了其準(zhǔn)確性。校準(zhǔn)曲線表明，列線圖顯示出良好的臨床實(shí)用性。鑒于列線圖具有良好的辨別力和臨床實(shí)用性，可能有助于宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個(gè)體化預(yù)測(cè)和精確的個(gè)體化醫(yī)療。

本研究仍存一些局限性：(1)外部驗(yàn)證最大限度地減少了過(guò)度擬合的影響，但預(yù)測(cè)性能仍受到回顧性設(shè)計(jì)的影響，仍需前瞻性研究來(lái)確認(rèn)該列線圖在多中心臨床實(shí)踐環(huán)境中的預(yù)測(cè)價(jià)值。(2)本研究中患者均接受盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，但并非所有患者都進(jìn)行了腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，而沒(méi)有行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者默認(rèn)其腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)均為陰性。宮頸癌中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一直被認(rèn)為是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程。但有文獻(xiàn)報(bào)道宮頸癌患者存在25%～31.2%的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移。最新的多項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，宮頸癌的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移率極低，約3.3%～6.0%[12-14]。本研究表明，結(jié)合PET/CT特征與臨床數(shù)據(jù)可預(yù)測(cè)宮頸癌患者淋巴結(jié)狀態(tài)，但由于腫瘤跳躍性轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，假陰性增加。(3)部分患者在接受PET/CT檢查前經(jīng)歷了宮頸錐切術(shù)，由于術(shù)后傷口的炎癥反應(yīng)，tSUVmax可能被高估。

本研究的臨床意義有三方面：(1)術(shù)前預(yù)測(cè)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移從而輔助治療方案的制定；(2)對(duì)于無(wú)法手術(shù)、接受放化療的宮頸癌患者，可通過(guò)預(yù)測(cè)模型動(dòng)態(tài)判斷淋巴結(jié)狀態(tài)，以及時(shí)采取進(jìn)一步治療；(3)統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床相結(jié)合，驗(yàn)證了預(yù)測(cè)模型在臨床的實(shí)用性。

總而言之，本研究建立并驗(yàn)證了一個(gè)簡(jiǎn)單有效的列線圖，其包含放射組學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)，用于預(yù)測(cè)宮頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。列線圖顯示出良好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和臨床實(shí)用性，可促進(jìn)宮頸癌患者術(shù)前個(gè)性化預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。