楊麗娟,尹向云,錫洪敏,袁芮,趙敏,李向紅

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科,山東 青島 266003)

維生素D是一種脂溶性維生素，參與多種生理過程。除了具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、促進(jìn)鈣鹽沉積等成骨作用，尚具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及分化、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗感染等多種作用[1-3]。維生素D缺乏是一個(gè)全球性健康問題，孕婦缺乏維生素D會增加先兆子癇、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)生長受限等風(fēng)險(xiǎn)[4]。胎兒通過母體胎盤獲得維生素D，早產(chǎn)兒是維生素D缺乏的高危人群，尤其是極早產(chǎn)兒，維生素D營養(yǎng)狀況更是不容樂觀。有研究認(rèn)為，早產(chǎn)兒維生素D缺乏與呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良和敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[2]。由于孕期維生素D缺乏的患病率高，且維生素D主要在妊娠晚期通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒，加上早產(chǎn)兒早期難以獲得足夠的腸內(nèi)營養(yǎng)[3]，早產(chǎn)兒常常普遍存在維生素D缺乏風(fēng)險(xiǎn)，尤其是極早產(chǎn)兒。早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平與母體維生素D水平有關(guān)[4]。但極早產(chǎn)兒生后維生素D水平及其影響因素研究較少。本研究檢測極早產(chǎn)兒出生時(shí)血清25-羥維生素D(25-(OH)D)水平并分析其影響因素，以期為臨床治療提供指導(dǎo)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2019年12月間我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治極早產(chǎn)兒(胎齡<32周，單胎)100例為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天畸形、遺傳代謝性疾病等病兒；②出生后24 h內(nèi)放棄治療者；③生后24 h未進(jìn)行25-(OH)D檢測。極早產(chǎn)兒100例，男51例，女49例；胎齡26～31+6周，平均(29.73±1.53)周；胎齡<28周、胎齡28～29+6周以及胎齡30～31+6周極早產(chǎn)兒的血清25-(OH)D水平分別為(9.98±3.72)、(10.62±5.76)、(9.43±3.82)μg/L；出生體質(zhì)量為(1 211.79±295.34)g；剖宮產(chǎn)84例，順產(chǎn)16例。母親年齡為23～45歲，平均為(33.38±4.61)歲；母親產(chǎn)前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(28.71±4.36)kg/m2。極早產(chǎn)兒出生時(shí)25-(OH)D平均(9.88±4.48)μg/L，維生素D嚴(yán)重缺乏者62例(62.0%)，維生素D缺乏者35例(35.0%)，維生素D不足者3例(3.0%)，維生素D適宜者0例。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集 收集極早產(chǎn)兒圍生期一般情況，包括性別、出生胎齡、出生體質(zhì)量、頭圍、身長、出生季節(jié)等。收集母親的資料，包括年齡、產(chǎn)前BMI、分娩方式、妊娠期并發(fā)癥等。妊娠期并發(fā)癥包括妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、宮內(nèi)感染、胎兒生長受限等。

1.2.2血清25-(OH)D水平檢測 極早產(chǎn)兒出生后24 h內(nèi)留取靜脈血2 mL，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清25-(OH)D水平。

1.2.3診斷標(biāo)準(zhǔn) 維生素D嚴(yán)重缺乏：血清25-(OH)D<10 μg/L；維生素D缺乏：血清25-(OH)D 10～19 μg/L；維生素D不足：血清25-(OH)D 20～30 μg/L；維生素D適宜：血清25(OH)>30 μg/L。胎兒宮內(nèi)生長受限：新生兒出生體質(zhì)量小于同胎齡兒的第10百分位[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平影響因素的單因素分析

單因素分析顯示，極早產(chǎn)兒胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式、窒息、宮內(nèi)窘迫、母親應(yīng)用產(chǎn)前激素、母親產(chǎn)前BMI、妊娠期糖尿病、宮內(nèi)感染、胎兒生長受限等與極早產(chǎn)兒25-(OH)D水平無關(guān)，差異無顯著意義(P>0.05)；極早產(chǎn)兒出生季節(jié)(χ2=39.935，P<0.01)、母親年齡(F=26.322，P<0.01)、母親妊娠期并發(fā)癥中妊娠期高血壓(χ2=16.582，P<0.01)、胎膜早破(χ2=11.623，P<0.01)等與極早產(chǎn)兒25-(OH)D有關(guān)。見表1、2。

表1 極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平影響因素的單因素分析

表2 早產(chǎn)兒母親因素對出生時(shí)維生素D水平影響的單因素分析

2.2 早產(chǎn)兒維生素D水平影響因素的多元線性回歸分析

以25-(OH)D水平為因變量，以出生季節(jié)、母親年齡、妊娠期高血壓和胎膜早破為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，妊娠期高血壓是極早產(chǎn)兒出生時(shí)25-(OH)D水平的影響因素(β=-0.448，P<0.01)。見表3。

表3 極早產(chǎn)兒維生素D水平影響因素的多因素分析

3 討 論

維生素D缺乏是一個(gè)全球性健康問題，孕婦缺乏維生素D會增加先兆子癇、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)生長受限等風(fēng)險(xiǎn)[4]。胎兒通過母體胎盤獲得維生素D，早產(chǎn)兒是維生素D缺乏的高危人群，尤其是極早產(chǎn)兒，維生素D營養(yǎng)狀況更是不容樂觀。維生素D除了具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、促進(jìn)鈣鹽沉積等成骨作用，還具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及分化、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗感染等多種骨外作用[1]。在中歐，極低出生體質(zhì)量兒出生時(shí)維生素D缺乏的患病率達(dá)91.5%[6]。相關(guān)研究顯示，在美國<32周早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D缺乏患病率同樣高達(dá)78%[7]。韓國的PARK等[4]研究顯示，早產(chǎn)兒(平均孕齡(33±2)周)維生素D缺乏的發(fā)生率為91.7%，25-(OH)D平均濃度為(10.70±6.40)μg/L。國內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道極低出生體質(zhì)量兒維生素D缺乏率高達(dá)95%[8]。極早產(chǎn)兒的維生素D營養(yǎng)狀況研究尚少，且各研究所使用的維生素D營養(yǎng)狀況判定標(biāo)準(zhǔn)不甚相同，導(dǎo)致不同文獻(xiàn)對維生素D營養(yǎng)狀況研究結(jié)果差異較大。鑒于早產(chǎn)兒出生時(shí)普遍存在維生素D缺乏，故本研究將維生素D缺乏進(jìn)一步分為嚴(yán)重缺乏、缺乏、不足以及適宜水平，結(jié)果顯示，極早產(chǎn)兒出生時(shí)血清25-(OH)D的平均水平為(9.88±4.48)μg/L，普遍存在維生素D缺乏(高達(dá)97%)，且62%以上處于維生素D嚴(yán)重缺乏狀態(tài)。

目前，關(guān)于胎齡與維生素D營養(yǎng)狀況的關(guān)系文獻(xiàn)報(bào)道不一。國內(nèi)蔣艷瓊等[9]檢測了725例胎齡≥28周的早產(chǎn)兒血清25-(OH)D水平，發(fā)現(xiàn)隨著胎齡增加，早產(chǎn)兒血清25-(OH)D水平有增加趨勢，而且胎齡越大，早產(chǎn)兒發(fā)生維生素D不足(25-(OH)D15～20 μg/L)或缺乏(25-(OH)D<15 μg/L)的比例越低。BURRIS等[10]測定了波士頓醫(yī)院471名新生兒的臍血25-(OH)D水平，結(jié)果顯示胎齡<32周的極早產(chǎn)兒維生素D缺乏的發(fā)生率較足月兒高(OR=2.4，95%CI=1.0～5.9)，但不同胎齡早產(chǎn)兒之間維生素D缺乏的發(fā)生率差異無顯著性。本研究病兒平均胎齡(29.73±1.53)周，不同胎齡組血清25-(OH)D水平差異無顯著性，與BURRIS等[10]研究結(jié)果一致。既往研究亦發(fā)現(xiàn)，新生兒出生時(shí)血清25-(OH)D水平與孕母25-(OH)D水平呈高度正相關(guān)[11]。因此，早產(chǎn)兒維生素D水平主要取決于母親25-(OH)D水平而非胎齡。

BURRIS等[10]對胎齡<32周的極早產(chǎn)兒研究顯示，維生素D水平與出生季節(jié)有關(guān)，冬春季出生的早產(chǎn)兒維生素D缺乏比例高于夏秋季節(jié)出生的早產(chǎn)兒。本研究單因素分析顯示，出生季節(jié)與極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平有關(guān)；多因素線性回歸分析顯示，出生季節(jié)與極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平無相關(guān)性。本文多因素分析中調(diào)整了某些因素的影響后，出生季節(jié)不是極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D的獨(dú)立影響因素，不排除與地域或樣本量少等有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，妊娠期高血壓是極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平獨(dú)立影響因素。與相關(guān)研究結(jié)果一致[12]。國內(nèi)多項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，超過90%孕期婦女維生素D營養(yǎng)狀況較差，僅個(gè)別孕婦血清25-(OH)D含量能夠達(dá)到推薦適宜水平(>50 nmol/L)[13]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，血清25-(OH)D濃度<50 nmol/L與妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產(chǎn)和小于胎齡兒等風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[11]。流行病學(xué)研究表明，孕期維生素D缺乏與母親妊娠期高血壓有關(guān)[14]。維生素D水平影響母親血壓的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，維生素D的免疫調(diào)節(jié)特性被認(rèn)為是介導(dǎo)維生素D與子癇前期之間聯(lián)系的主要因素之一[15]。另外，有動物實(shí)驗(yàn)表明，低25-(OH)D水平可影響妊娠小鼠的腎素-血管緊張素系統(tǒng)和胎盤血管發(fā)育，從而影響妊娠小鼠的血壓[16]。妊娠期高血壓孕婦體內(nèi)低水平的25-(OH)D會進(jìn)一步影響胎盤活性維生素D的產(chǎn)生。

維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用，在維生素D缺乏的情況下，toll樣受體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞抗菌肽誘導(dǎo)受損，對感染的敏感性增加[17]。維生素D通過影響細(xì)胞因子和組織蛋白酶產(chǎn)生，以及蛻膜細(xì)胞免疫功能調(diào)節(jié)，保護(hù)胎兒免受母體陰道內(nèi)細(xì)菌的侵襲[18]。有研究顯示，早產(chǎn)兒維生素D缺乏與新生兒早發(fā)敗血癥、炎癥因子升高有關(guān)[8]。本研究單因素分析顯示，母親胎膜早破與維生素D水平有關(guān)；但多因素線性回歸分析顯示，胎膜早破與極早產(chǎn)兒維生素D無相關(guān)性。本研究結(jié)果還顯示，宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒維生素D水平無相關(guān)性。本文結(jié)果有待結(jié)合胎盤病理、血清炎癥因子水平進(jìn)一步研究。

維生素D與其受體特異性結(jié)合，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的鈣濃度，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的功能與分泌，有效抑制β細(xì)胞的凋亡[19]；維生素D還可通過調(diào)節(jié)自身免疫及抑制炎癥的發(fā)生，促進(jìn)胰島素分泌，提高胰島素敏感度，調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平，降低妊娠期糖尿病的發(fā)生。一項(xiàng)針對加拿大655名孕婦的研究表明，妊娠早期較低濃度的維生素D是患妊娠期糖尿病的一個(gè)危險(xiǎn)因素[20]。但也有一些研究顯示，母體維生素D缺乏與妊娠期糖尿病的發(fā)生無關(guān)[21]。最近的幾項(xiàng)薈萃分析均未顯示母親維生素D水平與妊娠期糖尿病相關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示，極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平與母親妊娠期糖尿病無相關(guān)性。

本文研究顯示，胎兒宮內(nèi)生長受限與極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平無明顯相關(guān)。有研究顯示，嚴(yán)重缺乏維生素D母親分娩的新生兒出生體質(zhì)量、頭圍、身長均顯著降低[23]。GERNAND等[24]檢測了妊娠12～26周孕婦血清樣本中25-(OH)D的含量，結(jié)果顯示母親25-(OH)D水平與胎兒出生體質(zhì)量或胎兒生長受限發(fā)生率無相關(guān)性。而國外研究發(fā)現(xiàn)，母親維生素D缺乏與胎兒生長受限的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[25]。本研究顯示，有62.0%極早產(chǎn)兒存在維生素D嚴(yán)重缺乏，但不同維生素D水平組間體格發(fā)育無明顯差異。有必要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

另外，倉楨等[26]研究發(fā)現(xiàn)，我國華東地區(qū)自然人群維生素D水平與年齡呈正相關(guān)，<30歲女性維生素D的平均值為36.86(30.52～43.75) nmol/L，30～39歲女性為37.11(31.68～43.23)nmol/L。隨著年齡的增長，人們越來越關(guān)注健康問題，注重均衡飲食和戶外運(yùn)動，且多數(shù)女性特別是年輕女性有意避免日曬,過多地使用防曬物品,年輕女性日曬不足從而導(dǎo)致其維生素D水平相對低。本研究單因素分析結(jié)果顯示，母親年齡與極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平有關(guān)；多因素線性回歸分析顯示，母親年齡與極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D水平無相關(guān)性。表明在多因素線性回歸分析中調(diào)整了某些因素的影響后，母親年齡不是極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D的影響因素。但本文結(jié)果不排除與樣本量少等有關(guān)。

有研究顯示，早產(chǎn)兒維生素D水平與母親維生素D水平密切相關(guān)[10]。本文研究因系回顧性資料未獲得母親的維生素D水平。我國80%～90%的孕婦存在維生素D缺乏，關(guān)于妊娠期維生素D的補(bǔ)充劑量也未達(dá)成共識。美國兒科學(xué)會建議孕婦每天補(bǔ)充維生素D不少于400 U；我國維生素D缺乏性佝僂病防治指南建議，妊娠后3個(gè)月孕婦補(bǔ)充維生素D為800～1 000 U/d[27]；維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識推薦孕婦補(bǔ)充維生素D為1 500～2 000 U/d[28]。

綜上所述，極早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D普遍缺乏，且半數(shù)以上存在嚴(yán)重缺乏；妊娠期高血壓是出生時(shí)維生素D水平的影響因素。關(guān)注妊娠期的維生素D水平，妊娠期適時(shí)有計(jì)劃地補(bǔ)充維生素D，可能有利于減少妊娠期并發(fā)癥(妊娠高血壓)發(fā)生，進(jìn)一步改善早產(chǎn)兒維生素D營養(yǎng)狀況。