李翔宇,冉立,常建英,曾家興

(貴州醫(yī)科大學(xué),貴州 貴陽 550000)

近年來，放射性臂叢神經(jīng)損傷在臨床工作中越來越引起大家的重視。相關(guān)研究表明，該并發(fā)癥在頭頸腫瘤、肺癌等(放療劑量多為56～87 Gy)惡性腫瘤中相對(duì)較多，發(fā)生率為6.3%～15.6%[1]。乳癌常規(guī)放療劑量為50 Gy左右，隨著乳癌發(fā)病率的增加及生存期的延長(zhǎng)，乳癌放射性臂叢神經(jīng)損傷(RIBP)不可忽視。目前關(guān)于乳癌鎖骨上區(qū)放療與RIBP的相關(guān)研究較少，尚無一致結(jié)論，本文將從放射性臂叢神經(jīng)損傷發(fā)生機(jī)制、預(yù)防和治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RIBP的概述

根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(GLOBOCAN 2020)癌癥發(fā)病率和死亡率的報(bào)道，女性乳癌的發(fā)病率已經(jīng)超過肺癌，成為世界首位惡性腫瘤，其新發(fā)病例占所有癌癥病例的11.7%，死亡率位居全球第五[2]。局部晚期乳癌病人通常需要手術(shù)、化療和放療相結(jié)合的綜合治療[3]。最新研究表明，術(shù)后放療顯著改善了乳癌病人的中位總生存期(OS)，5年中位總生存率可達(dá)60.8%[4]，充分說明乳癌術(shù)后放療是非常有必要的。隨著局部和全身治療方式的改進(jìn)，接受綜合治療的病人中有很大一部分獲得了長(zhǎng)期生存[5-6]。與此同時(shí)，在放療過程中，射線在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常組織也會(huì)造成損傷，放療的毒性在這一人群中也受到了極大的關(guān)注[7]。RIBP是乳癌放療后一種慢性、不可逆性的毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為臂叢神經(jīng)延遲性、非創(chuàng)傷性損傷[8]。曾認(rèn)為其與常規(guī)放療對(duì)乳房和區(qū)域淋巴結(jié)的影響有關(guān)[9-10]。RIBP通常影響病人上肢感覺和運(yùn)動(dòng)功能，對(duì)病人的生活質(zhì)量有較大影響。

RIBP的潛伏期時(shí)間跨度很大，可發(fā)生在放療后5.5個(gè)月～9年，平均2.4年，平均年發(fā)病率為1.8%～2.9%[11]。有研究表明，病人接受照射總劑量低于55 Gy時(shí)，RIBP發(fā)生率為1%～2%[10]。根據(jù)放療病史、臨床癥狀體征及肌電圖、臂叢神經(jīng)磁共振(MRI)等輔助檢查可進(jìn)行診斷。上肢感覺異常通常是RIBP的第一個(gè)癥狀，也是最常見的癥狀，常表現(xiàn)為麻木、感覺過敏、感覺減退和疼痛等，疼痛通常是輕度到中度，以后逐漸進(jìn)展至感覺喪失，晚期可出現(xiàn)上肢肌無力和肌萎縮，導(dǎo)致肢體功能障礙，如肩外展和手臂屈曲障礙[12]，有的病人還可出現(xiàn)上肢舞蹈運(yùn)動(dòng)障礙[13]。部分RIBP病人可觀察到Tinel 征、Froment征和Horner 征等體征[14]。而轉(zhuǎn)移性臂叢神經(jīng)病變最常見的首發(fā)癥狀通常是肌無力，且疼痛的程度常常較RIBP嚴(yán)重[15]。HOJAN等[16]研究顯示，在診斷放射性臂叢神經(jīng)損傷方面，神經(jīng)電生理檢查和肌電圖檢查具有重要價(jià)值。在患側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)的神經(jīng)電生理檢查結(jié)果可出現(xiàn)潛伏期、波幅及傳導(dǎo)速度等異常[17]。RIBP病人可出現(xiàn)肌電圖肌纖維顫動(dòng)，對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)病人，通常不會(huì)出現(xiàn)此結(jié)果[8]。此外， MRI也是區(qū)分RIBP和其他影響臂叢神經(jīng)病變的理想檢查方法，包括創(chuàng)傷、炎癥或惡性腫瘤等[18]。MRI可顯示臂叢神經(jīng)、血管、周圍脂肪之間固有的對(duì)比差異，并且多平面成像在進(jìn)一步描述病變方面具有重要意義[19]。在T2加權(quán)圖像上，由放療引起的纖維化與肌肉相比是等-低密度的，而腫瘤浸潤(rùn)引起的臂叢神經(jīng)病變?cè)赥2加權(quán)圖像上表現(xiàn)為高密度的包塊病變。腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)在MRI上通常表現(xiàn)為非均勻性、非對(duì)稱性、可強(qiáng)化的包塊[15,20]。腫瘤標(biāo)志物、超聲與CT等檢查可以明確有無局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16]。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，臨床上出現(xiàn)了越來越多新的檢查方法用于診斷RIBP。其中，彌散加權(quán)(DW)MRI方法的顯像時(shí)間相對(duì)較短，有可能成為評(píng)估臂叢神經(jīng)損傷的輔助手段[21-22]。將3D SPACE-STIR高分辨率成像序列與背景信號(hào)抑制技術(shù)相結(jié)合，可增強(qiáng)臂叢神經(jīng)和周圍組織的對(duì)比度，增加臂叢神經(jīng)的可視化[13]。PET-CT在鑒別轉(zhuǎn)移性臂叢神經(jīng)病變和RIBP時(shí)可發(fā)揮較大作用[23]。YOON等[24]引入一種可替代傳統(tǒng)臨床2D FSE序列的三維快速自旋回波(FSE)序列技術(shù)檢測(cè)臂叢神經(jīng)，該序列的信號(hào)幅度和對(duì)比度較高，并提出該序列可以替代標(biāo)準(zhǔn)T2和T1加權(quán)FSE序列來檢查臂叢神經(jīng)損傷。

關(guān)于RIBP的確切發(fā)生機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)識(shí)比較一致的是RIBP早期癥狀歸因于直接的電離輻射對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)的影響，而晚期癥狀是由于神經(jīng)周圍組織的纖維化和周圍血管的損傷[21]。臂叢神經(jīng)損傷機(jī)制主要包括微血管的損傷、放射誘導(dǎo)的纖維化、神經(jīng)脫髓鞘和軸索退變等[25]。有學(xué)者提到，RIBP的主要原因是營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)血管的外部組織出現(xiàn)纖維化從而導(dǎo)致神經(jīng)缺血[12]。施萬細(xì)胞的功能影響著周圍神經(jīng)損傷的再生，在神經(jīng)再生恢復(fù)過程中，髓鞘恢復(fù)的速度快于軸索[26]。此外，氧自由基的過量產(chǎn)生也會(huì)加強(qiáng)和加速主要纖維化的過程[27]。

2 RIBP的預(yù)防

RIBP雖然目前發(fā)病率不高，但這種損傷是進(jìn)行性的且不可逆的，目前其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，診斷標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)成共識(shí)，缺乏有效的治療手段，目前仍是一個(gè)難題。因此，預(yù)防RIBP的發(fā)生是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

(1)放療劑量與體積 RIBP病人常累及臂叢神經(jīng)下干，即頸8或胸1神經(jīng)[28]。WU等[9]回顧性分析31例乳癌術(shù)后行鎖骨上區(qū)放療病人，3例臂叢神經(jīng)損傷病人在放療后37～65個(gè)月出現(xiàn)癥狀，包括進(jìn)行性上肢麻木、疼痛和運(yùn)動(dòng)障礙。并且認(rèn)為臂叢神經(jīng)損傷最大劑量與年齡、體質(zhì)量指數(shù)等指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。RIBP發(fā)生率與臂叢神經(jīng)放療劑量-體積密不可分。瑞典的LUNDSTEDT等[29]比較了192例行鎖骨上區(qū)放療病人和509例未行鎖骨上區(qū)放療者的RIBP發(fā)生情況，結(jié)果表明，RIBP的發(fā)生與臂叢神經(jīng)V40(照射劑量為40 Gy的體積)有關(guān)，鎖骨上區(qū)放療的V40≥13.5 cm3時(shí)感覺異常率為25%，而未放療病人為13%，前者感覺異常發(fā)生率較后者增加了12%，并提出較大的臂叢神經(jīng)照射體積與感覺異常率增加有關(guān)。也有研究結(jié)果顯示，RIBP病人的V50和V60顯著高于未出現(xiàn)RIBP者[30]。一項(xiàng)納入了25項(xiàng)研究的meta分析顯示，臂叢神經(jīng)最大照射劑量每增加1 Gy，臂叢神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)即可顯著增加[31]。多項(xiàng)研究表明，RIBP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與總劑量和分割劑量呈正比[32-33]，高劑量及單次大劑量照射是其發(fā)生不可忽視的危險(xiǎn)因素[14]。在放射治療腫瘤學(xué)小組(RTOG)的指南中，將臂叢神經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)降至最低的推薦劑量限制從60 Gy到66 Gy不等[34]。此外，近年來關(guān)于低分割放療是否增加RIBP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，AHLAWAT等[35]的研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)分割放療相比，低分割放療病人臂叢神經(jīng)損傷發(fā)生率并未增加。而當(dāng)出現(xiàn)腋窩、胸壁、鎖骨上區(qū)腫瘤復(fù)發(fā)，需行加強(qiáng)放療的病人較未行加強(qiáng)放療者的RIBP發(fā)生率顯著升高[36-37]。

對(duì)于放療鎖骨上區(qū)的乳癌病人，臂叢神經(jīng)不可避免地受到照射。在臨床工作中，希望盡可能發(fā)現(xiàn)早期乳癌病人，從而降低鎖骨上區(qū)放療概率。當(dāng)病人不可避免地需行鎖骨上區(qū)放療時(shí)，應(yīng)在不影響治療效果的前提下，通過調(diào)整放療射野盡可能達(dá)到降低臂叢神經(jīng)V40、V50和V60以及臂叢神經(jīng)照射總體積的目的。

(2)手術(shù)治療 有研究顯示，術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目越多，RIBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[38]。但其發(fā)生機(jī)制并未明確，可能與上肢淋巴水腫、神經(jīng)血供及修復(fù)功能受損有關(guān)。此外，手術(shù)切除了大量脂肪組織(有吸收射線的作用)，也會(huì)增加RIBP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。許婭莉等[14]認(rèn)為，手術(shù)治療在理論上可以解除外在壓迫，提供良好的血供，但因神經(jīng)周圍瘢痕組織廣泛，且包裹神經(jīng)，很難達(dá)到完全、徹底松解的效果。因此，RIBP病人的手術(shù)松解效果不佳，若不能明確手術(shù)可以給病人帶來收益時(shí)，應(yīng)盡量避免手術(shù)治療，以減少創(chuàng)傷帶來的二次損傷。也有學(xué)者報(bào)道，相比傳統(tǒng)的乳癌腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，乳腔鏡進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃的療效可靠；同時(shí)，能有效減少術(shù)后并發(fā)癥，改善病人生存質(zhì)量，這種手術(shù)方式或許能有效降低乳癌術(shù)后RIBP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[39]。

(3)化學(xué)療法 化療在腫瘤治療過程中也扮演著重要角色，抗腫瘤藥物可能會(huì)導(dǎo)致臂叢神經(jīng)損傷，即化療誘發(fā)神經(jīng)病變[8]。BALAYSSAC等[40]報(bào)道，化療可能會(huì)影響RIBP的發(fā)生，部分化療藥物也可直接導(dǎo)致神經(jīng)癥狀，當(dāng)病人治療方式同時(shí)包括放療和化療時(shí)，對(duì)臂叢神經(jīng)造成的損傷作用將更加嚴(yán)重。因此，為降低RIBP的發(fā)生，在不影響療效的情況下，放療和化療盡可能序貫進(jìn)行，以減輕放療和化療同時(shí)對(duì)臂叢神經(jīng)的影響。

(4)病人因素 影響RIBP患病差異的因素還包括病人年齡、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常、膠原血管疾病、動(dòng)脈炎以及原本存在的周圍神經(jīng)病等[41]。因此，當(dāng)病人合并以上疾病時(shí)，在放療前應(yīng)積極治療，減輕合并疾病對(duì)放療毒副反應(yīng)出現(xiàn)的影響。

3 RIBP的治療

目前治療方法主要針對(duì)出現(xiàn)的癥狀，尚缺乏確切有效的根治手段。治療方法集中于減輕疼痛、增強(qiáng)肌力、保持上肢關(guān)節(jié)的活動(dòng)范圍以及減輕淋巴水腫等。臂叢神經(jīng)因纖維化和局部缺血而導(dǎo)致的嚴(yán)重軸突損傷，一旦出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)無力，無論采取何種治療方法都很難恢復(fù)。常用的治療方法包括藥物治療、加壓氧治療(HBO)、物理治療及手術(shù)治療等。

(1)藥物治療 目前推薦的治療藥物包括抗驚厥藥、三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等[12]，而鎮(zhèn)痛藥、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物能有效改善RIBP病人的疼痛和不適，提高病人生活質(zhì)量[42-44]。近些年來也有研究表明，在減少纖維化形成方面，抗凝藥物及抗氧化劑有一定的療效[45]。己酮可可堿與維生素E補(bǔ)充劑相結(jié)合，理論上可以緩解放療引起的纖維化。然而，最近發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)59例晚期RIBP病人的研究顯示，使用己酮可可堿、維生素E和氯屈膦治療的RIBP病人，其癥狀沒有明顯改善[46]。因此，還需更進(jìn)一步研究證實(shí)己酮可可堿與維生素E對(duì)RIBP病人的有效性。

(2)HBO療法 近年來，越來越多的研究提到HBO治療RIBP[47-49]。有學(xué)者報(bào)道，HBO治療RIBP能夠緩解組織的低氧狀態(tài)，其療效較好并且副作用較小[14]。已有研究結(jié)果表明，HBO可以提供高血氧水平，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、膠原形成和血管生成，改善血管密度和氧合能力，并且HBO療法可以改善肢體感覺和運(yùn)動(dòng)功能[50-51]。有研究結(jié)果顯示，RBIP病人接受HBO治療后，疼痛、纖維化、上肢水腫和肩部運(yùn)動(dòng)等有明顯改善，并且效果可持續(xù)到HBO治療后12個(gè)月[52-53]。

(3)物理及康復(fù)治療 在RIBP治療過程中，物理以及康復(fù)療法治療可減輕組織水腫和延緩肌肉萎縮，保持關(guān)節(jié)的功能和活動(dòng)度。因此，乳癌病人一旦出現(xiàn)RIBP，在經(jīng)濟(jì)條件和醫(yī)療技術(shù)允許的情況下，均應(yīng)行物理治療或康復(fù)治療，這對(duì)RIBP的預(yù)后及病人生活質(zhì)量的提升有很大作用。

(4)手術(shù)治療 對(duì)于有嚴(yán)重臨床表現(xiàn)的病人，建議對(duì)受累的臂叢進(jìn)行外部神經(jīng)松解術(shù)，并切除神經(jīng)周圍的瘢痕組織[28]。已有研究結(jié)果顯示，手術(shù)對(duì)早期病人有一定療效，而對(duì)晚期病人則效果不佳[34]。也有研究提出，RIBP病人的頸5神經(jīng)根(C5)長(zhǎng)度相對(duì)較長(zhǎng)，且在椎間孔外殘留最多，可作為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)來源用于神經(jīng)的修復(fù)；在RIBP的修復(fù)過程中，C5殘留神經(jīng)根聯(lián)合副神經(jīng)移位修復(fù)能達(dá)到理想的恢復(fù)效果[54]。但也有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于患側(cè)神經(jīng)不應(yīng)進(jìn)行任何形式的有創(chuàng)操作[10]。

(5)新治療進(jìn)展 新近研究結(jié)果顯示，網(wǎng)膜成形術(shù)、脈沖射頻消融術(shù)可用于控制RIBP引起的疼痛，是保守治療無效時(shí)的一種替代治療方法[11-12]。網(wǎng)膜成形術(shù)可有效改善神經(jīng)性疼痛，但術(shù)后存在因運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度惡化的可能性。脈沖射頻消融術(shù)通過快速變化的電場(chǎng)改變了疼痛信號(hào)的傳輸，特別是對(duì)c-Fos基因和興奮性C纖維的抑制[55-56]。脈沖射頻消融術(shù)與傳統(tǒng)射頻消融術(shù)的主要區(qū)別是，由于電流以短脈沖形式施加，導(dǎo)致手術(shù)過程中組織的溫度較低，因此對(duì)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的損害較小[57-59]。

4 小結(jié)與展望

乳癌放療后出現(xiàn)臂叢神經(jīng)損傷的潛伏期跨度很大，早期癥狀容易被忽視，較長(zhǎng)的潛伏期使病人和醫(yī)生很難將該病變與先前的放療聯(lián)系起來，容易誤診，有的病人甚至被當(dāng)作“頸椎病”予以治療，給病人的生活帶來巨大困擾。放射腫瘤學(xué)家應(yīng)該意識(shí)到這種副作用，并與腫瘤性臂叢神經(jīng)病變相鑒別，在放療后定期隨訪病人進(jìn)行臨床評(píng)估。治療的目的只是減輕癥狀，而患肢功能難以恢復(fù)至正常，因此，預(yù)防RIBP的發(fā)生至關(guān)重要。

腫瘤病人放射治療的目標(biāo)是保證腫瘤細(xì)胞照射足夠劑量，在保證療效的同時(shí)，應(yīng)盡可能減少周圍正常組織的受量，這往往也是放療成功與否的關(guān)鍵所在。只有調(diào)節(jié)好提高局部控制率與減輕周圍正常組織受量?jī)烧叩钠胶獠拍苁共∪双@益最大，這恰恰是腫瘤病人放療時(shí)的重大挑戰(zhàn)。因此，在對(duì)病人進(jìn)行鎖骨上區(qū)域放療時(shí)，應(yīng)將臂叢神經(jīng)視為危及器官。在不影響治療效果的同時(shí)，如何提高放療的精確性、控制好放療劑量與體積將是值得我們不斷研究與探索的問題。