張方華,商永芳,林青,楊穎,郝秀仙,姚民秀

(青島大學附屬青島市中心醫(yī)院內分泌科,山東 青島 266042)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑是一類具有獨特作用機制的新型降糖藥，其降糖作用不依賴于胰島素的分泌。達格列凈是SGLT-2抑制劑的一種，可選擇性地阻斷SGLT-2，通過作用于腎臟近曲小管，減少對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖從尿液中排泄，從而降低血糖[1-2]。掃描式血糖監(jiān)測技術可通過持續(xù)監(jiān)測組織間液的葡萄糖水平，獲取大量的葡萄糖數(shù)據(jù)，生成完整的葡萄糖圖譜，計算出葡萄糖目標范圍內時間(TIR)。但目前尚無應用掃描式血糖監(jiān)測系統(tǒng)評價初用達格列凈療效報道。故本研究采用輔理善瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(FSL-CGM)觀察初次應用達格列凈病人血糖譜的變化。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年在我院內分泌科門診就診或住院的2型糖尿病病人39例，其中男性21例，女性18例。納入標準：年齡18～70歲，均符合WHO 1999年糖尿病診斷標準，已控制飲食，且已穩(wěn)定應用降糖藥物(二甲雙胍、格列齊特、胰島素等)治療3個月以上，糖化血紅蛋白(HbA1c)在7.0%～11.0%之間，近期無低糖血癥發(fā)生。排除糖尿病急性并發(fā)癥(包括糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征)、泌尿系感染、肝腎功能不全等病人。本研究由青島市中心醫(yī)院倫理委員會審批通過(倫理號KY-P201802501)，同時本研究在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號為ChiCTR1800019332)，所有受試者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

入選病人飲食和運動習慣不變，原降糖方案不變。記錄所有病人的姓名、性別、年齡、病程，測量病人身高、體質量、血壓，計算體質量指數(shù)。采集靜脈血，采用高效液相色譜法檢測HbA1c水平。所有病人均佩戴輔理善瞬感掃描式血糖監(jiān)測儀14 d，第1天記錄為D1，第2天記錄為D2，依次類推至D14。所有病人佩戴血糖監(jiān)測儀后第4天開始加用達格列凈(每日10 mg口服)干預治療。要求病人記錄每餐進食時間。觀察病人加用達格列凈前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖、平均血糖(MBG)和TIR變化。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 入選病人一般資料

共納入2型糖尿病病人39例，其中1例因血糖監(jiān)測系統(tǒng)探頭脫落，拒絕再次佩戴被剔除。38例病人完成試驗，其中男20例，女18例；平均年齡(46±10)歲；平均糖尿病病程(7.0±4.5)年；HbA1c(8.6±0.7)%。完成試驗病人中的原治療方案為：鹽酸二甲雙胍單藥5例，二甲雙胍+甘精胰島素/地特胰島素9例，格列齊特緩釋片+阿卡波糖3例，格列齊特緩釋片單藥2例，沙格列汀單藥4例，沙格列汀+二甲雙胍3例，阿卡波糖+預混胰島素8例，格列美脲單藥4例。

2.2 糖尿病病人血糖譜變化

2.2.1MBG變化 用血糖監(jiān)測儀監(jiān)測38例糖尿病病人D2～D13的MBG變化，結果顯示，病人的MBG隨加用達格列凈的時間延長而逐漸下降。與D2相比，病人D5～D13的MBG均顯著下降(t=2.3～3.5,P<0.05)。見圖1。

2.2.2各時間點血糖變化 加用達格列凈后病人的FBG、早餐后2 h血糖、午餐前血糖、午餐后2 h血糖、晚餐前血糖、晚餐后2 h血糖、睡前血糖均明顯下降，且隨時間延長，下降幅度逐漸增大。與D2相比，D5時病人的午餐前血糖、午餐后血糖即明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義(t=2.4、3.0，P<0.05)，D8時病人的FBG及早餐后、晚餐前、晚餐后、睡前血糖也均明顯下降(t=2.4～4.3，P<0.05)。以D2、D5、D8、D11、D13為例病人各時間點血糖變化見圖2。

2.2.3TIR變化 將血糖目標范圍設置為4.4～7.8 mmol/L時，病人的TIR在加用達格列凈后逐漸升高，與D2相比較，TIR在D7時明顯升高(t=-4.7，P<0.01)，在D12時則達到峰值(t=-7.7,P<0.01)。見圖3。將血糖目標范圍設置為3.9～10.0 mmol/L時，病人的TIR在加用達格列凈后也逐漸升高，與D2相比較，TIR在D6時即明顯升高(t=-4.1，P<0.01)，在D13時則達到值峰(t=-5.8，P<0.01)。見圖4。

與D2相比，*t=2.3～3.5，P<0.05。

與D2相比，*t=2.4～4.3，P<0.05。

與D2相比，*t=-7.7～-4.7，P<0.01。

與D2相比，*t=-5.8～-4.1，P<0.01。

2.3 安全性及不良反應

本組38例病人治療過程中有1例病人出現(xiàn)生殖器感染癥狀，停藥后好轉；1例出現(xiàn)尿酮體；均未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、嚴重泌尿系感染、嚴重低糖血癥及藥物過敏等。

3 討 論

隨著人民生活水平的提高和生活方式的改變，我國糖尿病發(fā)病率越來越高。根據(jù)2018年美國糖尿病協(xié)會制訂的糖尿病診斷標準，有研究調查了我國31個省份近10萬成年人，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病發(fā)病率已達11.2%[3]。糖尿病可以引起大血管病變、微血管病變和神經病變等各種并發(fā)癥，嚴重威脅病人的健康和生命?？刂蒲遣⒈３盅欠€(wěn)定是預防或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展最重要和有效的方法。SGLT-2抑制劑是繼二肽基肽酶和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑之后的又一類口服降糖藥物。在正常成人中，SGLT-2的表達以及活性正常，腎小管每天重吸收約160 g葡萄糖入血。而糖尿病病人SGLT-2的表達及活性上調，腎糖閾提高，腎臟近曲小管S1段對葡萄糖重吸收增加[4]，尿液中排泄葡萄糖減少，重吸收入血葡萄糖增加，導致血糖水平升高。有研究結果顯示，2型糖尿病病人腎臟葡萄糖重吸收較正常成人增加約300%[5]。新型降糖藥物SGLT-2抑制劑的糖苷配基可以與轉運蛋白的葡萄糖結合端競爭性結合，阻斷腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低機體的血糖水平[6-7]。

國內上市的SGLT-2抑制劑共有3種，分別為達格列凈、恩格列凈和卡格列凈。達格列凈最先于2012年在歐洲獲得批準用于治療糖尿病。有研究表明，血糖不達標糖尿病病人中，在原有治療基礎上加用達格列凈能有效降糖，提高血糖的達標率[8-9]。SGLT-2抑制劑具有不依賴于胰島素作用的獨特降糖機制，通過使腎臟排糖增多降低血糖，可以降低HbA1c 0.5%～1.0%[10-11]。SGLT-2抑制劑與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西格列汀等口服降糖藥聯(lián)合使用，可進一步降低血糖，提高血糖達標率；與胰島素聯(lián)合使用，也可有效降糖，并能減少胰島素用量，使胰島素每日少用9 U左右[12-13]。本研究入選病人應用二甲雙胍、格列齊特、胰島素等藥物血糖不達標，在加用達格列凈后第2天病人的24 h MBG即開始顯著下降，并持續(xù)下降至加用達格列凈第7天時，之后血糖保持平穩(wěn)狀態(tài)；病人的FBG、早餐后、午餐前后、晚餐前后、睡前血糖在加用達格列凈第5天時均明顯下降。

HbA1c反映病人前2～3個月的MBG水平，但無法提供每日血糖波動相關信息，同一HbA1c數(shù)值的不同病人，平日血糖水平及波動情況可能大大不同。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療組和強化治療組病人的HbA1c水平相似，但常規(guī)治療組的糖尿病視網膜病變(DR)風險顯著高于強化治療組，提示HbA1c并不能全面反映病人的血糖控制水平，可能存在與DR相關的非HbA1c血糖指標。有研究發(fā)現(xiàn)，TIR可評估糖尿病病人DR風險，且獨立于HbA1c水平[14]。當病人的HbA1c相同時，TIR值并不一定相同。2017年初頒布的《動態(tài)血糖監(jiān)測國際共識》指出，動態(tài)血糖監(jiān)測可糾正HbA1c及靜脈血糖、指尖血糖監(jiān)測的諸多局限性。TIR可以反映近期精細的血糖控制水平，有助于對糖尿病病人進行個體化管理，也應作為糖尿病控制的重要報告指標[15]。TIR是指個體在其目標血糖范圍內所持續(xù)的時間，它能夠提供高/低糖血癥的頻率和持續(xù)時間是否隨時間推移有所改善的信息，對于觀察不同干預措施下的血糖變化具有臨床意義。

本研究使用的瞬感葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)是一款掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)，它可以通過掃描檢測儀實時監(jiān)測血糖變化，每15 min獲得1次血糖值，且無需指尖血校準，獲得的血糖值與毛細血管血糖值相比具有同樣準確性[16-17]，可連續(xù)、全面提供14 d完整的24 h葡萄糖圖譜，并可計算出每日TIR。本研究將血糖目標范圍分別設置為3.9～10.0 mmol/L及4.4～7.8 mmol/L，應用達格列凈后兩個不同的TIR值均明顯升高，高糖血癥及低糖血癥持續(xù)時間縮短。VIANNA等[18]研究顯示，對血糖控制不佳2型糖尿病病人加用10 mg達格列凈治療12周后，病人TIR(3.9～10.0 mmol/L)自基線47.0%升高至71.9%。KUROZUMI等[19]的研究也顯示，1型糖尿病病人在加用達格列凈7 d后，其TIR(3.9～10.0 mmol/L)自基線的36.0%升高到70.7%。本研究中，病人加用達格列凈7 d后，其TIR(3.9～10.0 mmol/L)顯著提升，升高幅度為24%。

本研究結果顯示，達格列凈可顯著降低2型糖尿病病人各時間點的血糖，提高TIR值。加用達格列凈第4天FBG明顯下降，第5天餐后2 h血糖明顯下降，第8天睡前血糖明顯下降。JI等[20]研究顯示，病人口服達格列凈1周，F(xiàn)BG下降1.5 mmol/L，與本研究的結果相似。有研究表明，加用達格列凈可進一步降低糖尿病病人血糖，減少胰島素用量[21-22]。HENRY等[22]進行了一項多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，利用動態(tài)血糖監(jiān)測評估病人血糖波動，結果顯示，達格列凈治療4周24 h MBG下降1.01 mmol/L，但治療期間醫(yī)生與病人均對血糖值不知曉。本研究采用掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)，可以隨時對病人血糖進行監(jiān)控。病人加用達格列凈后第2天24 h MBG即開始明顯下降(下降0.8 mmol/L)，加用第3天時MBG下降1.1 mmol/L，加用第10天時MBG下降達2.5 mmol/L。這可能與掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)可以隨時查看血糖，血糖下降后病人獲得鼓勵和治療信心，其依從性及治療積極性提高有關。

作為一種新型的降糖藥物，達格列凈長期使用的安全性也需要關注。SGLT-2抑制劑的常見不良反應主要有低糖血癥、酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染、急性胰腺炎等[23-24]。SGLT-2抑制劑的降糖作用機制是通過抑制葡萄糖在腎小管的重吸收，從尿液中將葡萄糖排泄體外，故用藥后病人泌尿道中葡萄糖濃度升高，容易出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染。本研究中1例男性病人出現(xiàn)生殖器感染癥狀，停藥后自行恢復；未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、嚴重低糖血癥。Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗安全性數(shù)據(jù)的匯總分析顯示，達格列凈在低糖血癥、糖尿病酮癥酸中毒、截肢、泌尿系感染等的發(fā)生率與安慰劑相似[25]。

總之，達格列凈可以有效降低病人全天各個時間點的血糖，顯著提高TIR值。達格列凈降糖效果及安全性越來越被認可，建議盡早應用，血糖早達標病人早獲益[26]。與其他藥物聯(lián)用時，需注意低糖血癥風險。采用FSL-CGM能全面評估病人血糖譜，利用TIR評價血糖波動，可獲得連續(xù)的血糖變化信息，讓病人更有信心配合治療，獲得最大收益。本研究病例數(shù)有限，僅評估了病人初次應用達格列凈后的血糖譜變化，觀察時間短，后續(xù)計劃開展大樣本長期的療效觀察。