司 艷，何慧敏，章玉潔，徐昌志，張部昌

(安徽大學 物質科學與信息技術研究院，合肥230601)

飽和脂肪酸(SFAs)的碳鏈中無不飽和雙鍵，是細胞膜的重要組成成分。研究發(fā)現(xiàn)SFAs是影響血漿膽固醇水平的主要因素，減少SFAs的攝入可降低冠心病風險[1-2]。然而,研究發(fā)現(xiàn)并非所有的SFAs都能升高血漿膽固醇的水平，同時某些SFAs還具有多種有益的生物學功能，如抗癌、抗炎、抗菌等[3-6]。目前，脂肪酸抗癌作用方面的報道大多涉及多不飽和脂肪酸(PUFAs)，而有關SFAs抗癌作用的報道較少。本文主要介紹了不同碳鏈長度SFAs的抗癌作用及其抗癌機制，以期為癌癥的輔助治療提供參考依據(jù)。

1 SFAs的分類及食物來源

根據(jù)碳鏈的長度，SFAs可分為短鏈(4～6個碳原子)、中鏈(8～12個碳原子)、長鏈(14～20個碳原子)和超長鏈(22個或更多碳原子)脂肪酸。不同碳鏈長度SFAs的食物來源也不同。例如：短鏈飽和脂肪酸(SC-SFAs)主要存在于牛奶和膳食纖維中；中鏈飽和脂肪酸( MC-SFAs)和長鏈飽和脂肪酸(LC-SFAs)主要存在于紅肉、乳脂和植物油中[7]；超長鏈飽和脂肪酸(VLC-SFAs)主要存在于芥菜種子油、花生油和菜籽油等油脂中。根據(jù)所含碳原子數(shù)的奇偶，SFAs可分為奇數(shù)鏈飽和脂肪酸(OC-SFAs)和偶數(shù)鏈飽和脂肪酸(EC-SFAs)。飲食中的OC-SFAs主要存在于乳制品脂肪和一些魚類及植物中[8]，EC-SFAs在常見的食用油脂中含量較高。根據(jù)碳鏈上是否存在甲基支鏈，SFAs還可以分為直鏈飽和脂肪酸(DC-SFAs)和支鏈飽和脂肪酸(BC-SFAs)。飲食中含有的SFAs大部分為DC-SFAs，BC-SFAs主要存在于反芻動物的乳脂和內部組織中，人體中BC-SFAs多存在于皮膚及其分泌物中，內部組織中含量很少[9]。

2 不同碳鏈長度SFAs的抗癌作用

不同碳鏈長度的SFAs對于同一種癌細胞可能表現(xiàn)出不同的作用，如SC-SFAs能夠抑制結腸癌的生長，而LC-SFAs能促進結腸癌的發(fā)展[10]。同一種SFAs對于不同癌細胞的作用也有所不同。有關BC-SFAs與DC-SFAs、OC-SFAs與EC-SFAs抗癌功效的差異，目前還不清楚。關于SFAs抗癌的報道主要列舉如表1所示。

表1 不同SFAs對癌細胞的抑制作用

3 SFAs的抗癌作用機制

3.1 SFAs誘導細胞周期阻滯

由于丙酸會影響培養(yǎng)基的酸性，因此選擇丙酸的鈉鹽來評估丙酸對癌細胞的影響。研究表明丙酸鈉能夠將人乳腺癌細胞MCF-7的細胞周期阻滯在G1期，而減少處于S期的細胞數(shù)量，從而抑制細胞增殖[12]。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)丙酸鈉通過誘導細胞周期停滯來抑制肺癌細胞增殖，尤其是在G2/M期。Zeng等[15]通過細胞周期檢測發(fā)現(xiàn)丁酸能夠誘導人結腸癌細胞HCT116 的細胞周期阻滯在G2期，而S期細胞數(shù)量減少，從而抑制了細胞增殖。Xu等[36]發(fā)現(xiàn)十七烷酸能夠將人肺癌細胞PC-9和PC-9/GR的細胞周期阻滯在G2期，從而抑制細胞的生長。綜上，SFAs可通過誘導細胞周期阻滯從而抑制癌細胞增殖。

3.2 SFAs誘導癌細胞凋亡

細胞凋亡包括內在途徑和外在途徑。內在途徑是由細胞自身對損傷的響應所觸發(fā)[39]。外在途徑是通過自然殺傷細胞或巨噬細胞產生死亡配體，死亡配體與靶細胞膜中的死亡受體結合后，通過激活Caspase-8啟動[40]。SFAs可以同時促進癌細胞內在和外在凋亡。

研究發(fā)現(xiàn)丙酸能夠誘導人結腸癌細胞HCT116的凋亡[14]。Lappano等[24]發(fā)現(xiàn)，月桂酸可以通過Rho相關激酶介導的途徑促進人乳腺癌細胞SKBR-3和子宮內膜癌細胞Ishikawa應激纖維的形成，其在細胞凋亡形態(tài)變化中具有重要作用。Cai等[27]發(fā)現(xiàn)支鏈脂肪酸13-甲基十四烷酸通過激活Caspase-3在體內外表現(xiàn)出對T細胞淋巴瘤的抗腫瘤活性。Vahmani等[32]研究發(fā)現(xiàn)，支鏈十五烷酸能夠上調促凋亡蛋白Bax的表達，同時抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，從而觸發(fā)人乳腺癌細胞MCF-7凋亡。Salimi等[41]發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌細胞MCF-7和MDA-MB-231中，丁酸可以通過誘導活性氧(ROS)的積累和線粒體損傷來促進細胞凋亡。此外，丁酸通過增加對Caspase-9/8/7/3和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)的切割，同時降低procaspase-9/8/6/3的表達從而誘導慢性粒細胞白血病細胞K562和阿霉素耐藥細胞K562/ADR的凋亡，這表明丁酸同時激活了內在和外在細胞凋亡途徑[42]。Taylor等[43]發(fā)現(xiàn)丁酸能夠促進大鼠膠質瘤細胞C6和人膠質母細胞瘤細胞T98G的凋亡。以上結果表明，SFAs能夠通過誘導細胞凋亡來發(fā)揮抗癌作用。

3.3 SFAs抑制癌細胞遷移

腫瘤轉移，即腫瘤細胞從原發(fā)部位向遠處器官轉移，是導致癌癥患者死亡的主要原因[44]。細胞遷移是轉移過程中的關鍵步驟[45]，因此評估癌細胞的遷移能力具有重要意義。

Li等[18]通過劃痕實驗發(fā)現(xiàn)丁酸能夠抑制人結腸癌細胞HCT116、HT29、LOVO和HCT8的遷移。Shi等[20]研究表明戊酸能夠抑制人乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7的遷移。Han等[21]研究發(fā)現(xiàn)戊酸能夠抑制人肝癌細胞Hep3B、SNU-449和HepG2的遷移。To等[31]發(fā)現(xiàn)十五烷酸能夠顯著抑制人乳腺癌干細胞樣細胞MCF-7/SC的遷移。Xu等[36]研究發(fā)現(xiàn)十七烷酸能夠抑制人肺癌細胞PC-9和PC-9/GR的遷移。以上研究結果表明抑制癌細胞的遷移是SFAs發(fā)揮抑癌作用的機制之一。

3.4 SFAs對轉錄因子、基因表達和信號通路的調控

SFAs能夠通過抑制細胞生長相關的信號通路，或通過影響相關基因的表達和轉錄因子的磷酸化水平來發(fā)揮抗癌作用。研究表明，丁酸能夠抑制mTOR/S6K1信號傳導從而抑制結腸癌細胞的遷移和增殖[17]。癸酸、辛酸和己酸能夠通過下調細胞分裂調控基因來發(fā)揮抗癌作用[46]。支鏈脂肪酸13-甲基十四烷酸通過下調p-AKT在體內外表現(xiàn)出對T細胞淋巴瘤的抗腫瘤活性[29]。丁酸通過上調MAPKs信號通路和轉錄因子NKκB的磷酸化，從而激活微生物介導的先天性免疫應答，來抑制人結腸癌細胞SW480和CT26的生長[47]。

除上述幾種抗癌機制外，SFAs還可以通過上調免疫刺激性NKG2D配體的表面表達，靶向癌細胞進行免疫識別，從而發(fā)揮抗癌作用[48]。棕櫚酸可通過調節(jié)細胞膜的流動性和葡萄糖代謝來抑制肝癌細胞的發(fā)展[35]。丁酸可以通過靶向丙酮酸激酶M2來抑制人結腸癌細胞HCT116的增殖[49]。

4 結束語

SFAs主要通過阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡、抑制細胞遷移和調控細胞生長相關的信號通路，或通過影響相關基因的表達和轉錄因子的磷酸化水平等來發(fā)揮抗癌作用。目前關于SFAs抗癌的報道大多聚焦在細胞水平，體內和臨床方面的研究較少，且這些細胞一般為消化系統(tǒng)器官來源的癌細胞及脂代謝較為旺盛的癌細胞。SFAs抗癌作用的報道大多是關于SC-SFAs、MC-SFAs、OC-SFAs和BC-SFAs。

SFAs的抗癌活性與其結構有很大的聯(lián)系。對脂肪酸的結構進行修飾能夠進一步提高脂肪酸的抗癌效果。此外，將脂肪酸與抗腫瘤藥物偶聯(lián)能夠更好地發(fā)揮藥效。SFAs的抗癌活性將為癌癥的輔助治療提供一個新的策略。

盡管一些SFAs具有一定的抗癌功效，然而也有報道SFAs能夠促進一些癌細胞的增殖和遷移。SFAs抗癌作用的差異主要是由實驗設計的差異、涉及的癌癥類型不同以及SFAs處理的方式不同造成的。SFAs抗癌作用的差異表明了深入研究和充分了解SFAs在癌癥預防和治療中潛在應用的必要性。