呂婷玉,柏 峰

(1南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科,南京 210008;2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;*通訊作者,E-mail:baifeng515@126.com)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的臨床前期，即認(rèn)知功能正?；騼H有輕度的認(rèn)知損害，就已有β樣淀粉蛋白(amyloid-β, Aβ)沉積及神經(jīng)元的變性[1]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究發(fā)現(xiàn)AD患者在疾病進(jìn)展過程中，腦區(qū)間的功能連接呈倒U形變化[2]，并與其Aβ沉積、認(rèn)知功能障礙程度密切相關(guān)[3,4]。在AD患者病程中發(fā)現(xiàn)的與AD病理標(biāo)志變化密切相關(guān)的功能連接增高的現(xiàn)象稱為高連接或超連接。大腦的這種代償性高連接被認(rèn)為是在AD患者的年齡變化、Aβ沉積或其他神經(jīng)退行性變化背景下維持大腦功能網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)態(tài)的一種機(jī)制[5]，可為AD早期診療提供新的思路。本文將綜述AD不同發(fā)展階段的高連接現(xiàn)象及潛在的機(jī)制。

1 AD不同階段的高連接現(xiàn)象

1.1 AD病程發(fā)展中的不同階段

AD呈緩慢性和漸進(jìn)性發(fā)展，從臨床前階段持續(xù)到前驅(qū)期，最終發(fā)展為癡呆[6]。主觀認(rèn)知能力下降(subjective cognitive decline, SCD)被認(rèn)為可能是AD的第一個癥狀表現(xiàn)階段，此階段可出現(xiàn)主觀感覺的認(rèn)知功能下降，客觀檢查為正常范圍[7]。雖然SCD的患者有許多潛在的病因和不同的發(fā)展軌跡，然而與未患SCD的患者相比，SCD患者進(jìn)展為AD的發(fā)生率更高[8]。接下來是輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)，被認(rèn)為是正常老年化和老年期AD型癡呆的過渡階段[9]。MCI患者表現(xiàn)出更高的發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)以及客觀檢查可以發(fā)現(xiàn)的單個或多個認(rèn)知域的損害。根據(jù)受損的認(rèn)知域，MCI又分為遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)和非遺忘型輕度認(rèn)知障礙(non-amnestic mild cognitive impairment, naMCI)[10],其中以記憶功能受損為核心臨床特征的aMCI被認(rèn)為更容易發(fā)展為AD[11]。癡呆階段為AD病程發(fā)展的最終階段，此階段常伴有不可逆的病理損害，認(rèn)知功能下降速度加快。患者可在2～3年內(nèi)喪失獨(dú)立生活能力，10～20年左右因并發(fā)癥而死亡[12]。

1.2 AD不同階段的高連接現(xiàn)象

SCD階段被認(rèn)為具有強(qiáng)大的腦代償功能[13,14]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SCD患者認(rèn)知功能的維持與神經(jīng)環(huán)路中網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦?、局部的中等距離腦區(qū)連接性的增強(qiáng)有關(guān)，并與Aβ沉積程度密切關(guān)聯(lián)，這種高連接相關(guān)代償機(jī)制可能是維持其客觀認(rèn)知功能正常的原因[15]。高連接相關(guān)代償機(jī)制在輕度認(rèn)知障礙MCI階段也被發(fā)現(xiàn)。Behfar等[16]研究發(fā)現(xiàn)MCI患者較正常衰老者在認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)觀察到更強(qiáng)的功能連接，并與其認(rèn)知行為表現(xiàn)正相關(guān)，提示MCI階段通過增強(qiáng)的腦功能連接性可補(bǔ)償神經(jīng)退行性病引起的認(rèn)知下降。甚至在部分AD患者仍有某些認(rèn)知域的功能保持完整，如在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)早期AD的患者在字母流暢性的測驗(yàn)與正常對照組相仿，而這些AD患者枕葉皮層網(wǎng)絡(luò)，即在尚未受到疾病影響的腦區(qū)發(fā)現(xiàn)了增加的功能連接，可能是維持該認(rèn)知功能完整性的機(jī)制[17]。

2 高連接現(xiàn)象的動態(tài)變化及潛在病理學(xué)機(jī)制

AD病程發(fā)展的不同階段均出現(xiàn)腦功能的高連接。但是，AD功能連接的變化與認(rèn)知的關(guān)系并非線性相關(guān)，而是受其所處的部位,表現(xiàn)的形式及AD病理學(xué)標(biāo)志物的影響。以下將從高連接的潛在病理學(xué)機(jī)制、表現(xiàn)形式和動態(tài)變化方面分開闡述，以便更好地理解AD病程發(fā)展中高連接現(xiàn)象的出現(xiàn)/變化及其與認(rèn)知功能變化的關(guān)系。

2.1 高連接出現(xiàn)的潛在機(jī)制及表現(xiàn)形式

AD病程可分為臨床前期、前驅(qū)期及癡呆期。高連接主要出現(xiàn)在AD病程的早期，也就是臨床前期和前驅(qū)期，尤其在臨床前期最為常見[18]。網(wǎng)絡(luò)分離學(xué)說認(rèn)為AD的病程發(fā)展中高連接主要出現(xiàn)在各個功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部，而各功能網(wǎng)絡(luò)間的連接則是逐漸減弱，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)出現(xiàn)的高連接與認(rèn)知表現(xiàn)呈正相關(guān)[19]。高連接在AD不同階段對認(rèn)知功能的正常維持及其與認(rèn)知變化的正相關(guān)關(guān)系揭示了高連接可能作為代償現(xiàn)象的機(jī)制。多模態(tài)MRI研究在早期AD病人的功能連接增高的區(qū)域發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)連接的降低，證明了高連接作為早期結(jié)構(gòu)損害出現(xiàn)時(shí)代償性減緩認(rèn)知能力下降的大腦機(jī)制，是大腦認(rèn)知恢復(fù)的功能機(jī)制，也是大腦可塑性的體現(xiàn)[20]。同樣，在基于動脈旋轉(zhuǎn)標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)技術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn)在高連接出現(xiàn)的腦區(qū)出現(xiàn)腦血流量的增加，進(jìn)一步證明了高連接作為代償性變化的機(jī)制[21]。在與AD病理標(biāo)志物Aβ相關(guān)的研究中也提示高連接現(xiàn)象出現(xiàn)的潛在機(jī)制可能與淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的過度激活有關(guān)。代償性功能連接的增加可能是大腦對病理性神經(jīng)元損傷的一種病理反饋機(jī)制[22]。

2.2 高連接的動態(tài)變化及變化相關(guān)的潛在病理學(xué)機(jī)制

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default network，DMN)被認(rèn)為是與AD患者情節(jié)記憶功能、自我認(rèn)知功能等關(guān)系最密切的網(wǎng)絡(luò)[23]。近年的研究發(fā)現(xiàn)在AD的病程變化中DMN呈倒U形變化[24]。同時(shí)，在基于腦電圖技術(shù)的研究中也發(fā)現(xiàn)在AD的癡呆前驅(qū)期存在皮質(zhì)的高連接，在隨訪期逐漸消失，證明高連通性是AD的早期電生理特征，隨著AD病程的發(fā)展逐漸消失[25]。神經(jīng)退行性疾病患者早期出現(xiàn)高連接、疾病后期出現(xiàn)下降變化的潛在機(jī)制可能是大腦某些腦區(qū)持續(xù)的過度激活使神經(jīng)元處于過度代謝應(yīng)激狀態(tài)，從而降低活力、容易退化。同時(shí)，大腦功能網(wǎng)絡(luò)的這種倒U形變化和它與認(rèn)知功能的關(guān)系與AD的病理損害也存在密切關(guān)聯(lián)。Lin等[5]研究證實(shí)在較低的Aβ沉積時(shí)，高連接表現(xiàn)為保護(hù)認(rèn)知功能，在Aβ沉積較高時(shí)，高連接則與更差的認(rèn)知功能有關(guān)，失去了代償功能。在基于腦電圖技術(shù)的研究中有類似的發(fā)現(xiàn)[26]：AD早期階段，中等水平淀粉樣蛋白觸發(fā)與高連接相關(guān)的代償機(jī)制，而增高的連接性可加速Aβ沉積；到AD的后期，高水平的Aβ沉積導(dǎo)致代償機(jī)制失效，連接性降低。說明初始高連接代償機(jī)制在AD的病理標(biāo)志物Aβ負(fù)荷最高時(shí)被抑制。同時(shí)，tau病理與高連接現(xiàn)象亦有關(guān)聯(lián)：大腦左額葉皮質(zhì)高連接性以及額頂控制網(wǎng)絡(luò)的高連接性可延緩tau病理引起的記憶損傷[27]；跨神經(jīng)元tau傳播的觀點(diǎn)認(rèn)為高連接加速了tau在神經(jīng)元之間的病理性傳播[28]。

因此，AD早期階段高連接可不同程度地改善其認(rèn)知損害癥狀，表現(xiàn)為早期的適應(yīng)性和可塑性，但高連接的出現(xiàn)既受AD病理驅(qū)動，也是驅(qū)動AD病理發(fā)展的因素，加快了AD的病理進(jìn)程，促使AD病程后期大腦的功能連接逐漸下降，相關(guān)的代償機(jī)制逐漸失效。

3 影響高連接現(xiàn)象的相關(guān)因素

高連接相關(guān)的代償機(jī)制并不是孤立存在于AD的病程發(fā)展中，而是與AD臨床表型有關(guān)的遺傳學(xué)、結(jié)構(gòu)損害以及認(rèn)知儲備存在密切關(guān)聯(lián)。

3.1 AD風(fēng)險(xiǎn)基因

隨著遺傳影像學(xué)的發(fā)展，腦網(wǎng)絡(luò)有關(guān)的遺傳學(xué)機(jī)制逐漸明朗。載脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)基因是一種公認(rèn)的影響AD發(fā)展的遺傳因子。APOE中ε4等位基因攜帶者罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，具有ε4等位基因純合子的個體則增加了14倍，而ε2等位基因可降低1.7倍的罹患風(fēng)險(xiǎn)[29]。攜帶ε4的aMCI患者的情節(jié)記憶環(huán)路(內(nèi)嗅皮層-雙側(cè)顳中回通路)功能連接性降低，而攜帶ε2的aMCI患者功能連接性增高，表明了代償機(jī)制受基因的影響[30]。有研究進(jìn)一步提示，不同基因之間存在交互作用，近年的研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)攜帶叢生蛋白(clusterin, CLU)的等位基因C和APOEε4患者的DMN內(nèi)發(fā)現(xiàn)了廣泛的高連接，并被認(rèn)為是對AD高位患者大腦內(nèi)白質(zhì)損害的代償反應(yīng)[31]。

AD風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者更容易在疾病早期階段出現(xiàn)高連接。CLU-T等位基因攜帶者、APOEε4攜帶者均在認(rèn)知障礙癥狀出現(xiàn)前就已表現(xiàn)出高連接的代償，而認(rèn)知癥狀出現(xiàn)后代償機(jī)制逐漸失效、功能連接性降低[32-34]。未攜帶風(fēng)險(xiǎn)基因的患者，在aMCI階段才出現(xiàn)高連接相關(guān)的代償現(xiàn)象，隨著年齡及癥狀的加重，高連接逐漸消失，高連接所具有的代償機(jī)制逐漸失效[35]。上述研究提示攜帶AD相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因可能導(dǎo)致患者較早地激發(fā)代償潛能，但認(rèn)知功能也會更快地進(jìn)入衰竭階段。

3.2 結(jié)構(gòu)損害

AD功能損害有其結(jié)構(gòu)異常的基礎(chǔ)。aMCI患者出現(xiàn)海馬萎縮，海馬和前額葉皮層功能連接的減少，但也觀察到其前額葉皮層的局部連接性加強(qiáng)，提示腦功能網(wǎng)絡(luò)的代償作用可以部分彌補(bǔ)因結(jié)構(gòu)損害導(dǎo)致的局部連接性降低[36]。另外，腦白質(zhì)病變(white matter lesions, WML)可影響認(rèn)知功能障礙。Benson等[37]發(fā)現(xiàn)具有更高的全腦功能連通性的AD患者可減弱WML對其執(zhí)行功能的負(fù)面影響，尤其是前扣帶皮層和內(nèi)側(cè)額葉皮層之間的功能高連接發(fā)揮了主要作用。

3.3 認(rèn)知儲備

認(rèn)知儲備揭示了AD患者因生活方式的不同而導(dǎo)致的病理差異性[38]。神經(jīng)儲備是認(rèn)知儲備概念的進(jìn)一步延伸[39]，認(rèn)為認(rèn)知儲備的功能機(jī)制是改善了腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的有效性。有研究表明，額頂葉網(wǎng)絡(luò)連接性與認(rèn)知儲備密切相關(guān)，教育程度較高可表現(xiàn)出額頂葉的連接性相對較高，并與其認(rèn)知表現(xiàn)正相關(guān)[40]。進(jìn)一步地將aMCI、AD、正常組分別按認(rèn)知儲備高低分亞組，發(fā)現(xiàn)在aMCI不同亞組的功能連接性區(qū)別最為明顯，高認(rèn)知儲備者表現(xiàn)出額頂葉節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)連接性顯著增加，說明在AD早期認(rèn)知儲備通過額頂葉網(wǎng)絡(luò)的高連接代償機(jī)制影響神經(jīng)退行性變的進(jìn)程[41]。另外，亦有默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的高連接參與認(rèn)知儲備[42]。

4 總結(jié)與展望

高連接相關(guān)的代償機(jī)制在AD早期階段出現(xiàn)，可改善認(rèn)知功能障礙，延緩AD疾病進(jìn)程。然而，高連接的出現(xiàn)同樣可加快與AD相關(guān)的病理演變，在疾病的后期逐漸失代償。因此，AD臨床前階段出現(xiàn)的高連接現(xiàn)象為AD的診斷與干預(yù)提供了一個獨(dú)特的窗口，這種機(jī)制使大腦在神經(jīng)退行性變的生物變化壓力下，表現(xiàn)出彈性和適應(yīng)性重組。

對于高連接相關(guān)的代償機(jī)制在AD病理過程的演變，目前尚缺乏大樣本的縱向?qū)φ昭芯?，其確切機(jī)制尚未闡明，尤其是代償機(jī)制失效時(shí)機(jī)的精準(zhǔn)判斷。將來研究應(yīng)持續(xù)關(guān)注高連接相關(guān)的代償演變過程，捕捉到拐點(diǎn)的指征。在診斷方面，探究高連接相關(guān)的代償機(jī)制作為可靠生物標(biāo)志物，進(jìn)一步提高AD早期診斷、病程發(fā)展監(jiān)測的敏感度和準(zhǔn)確度。依據(jù)代償變化拐點(diǎn)，尋找最有效干預(yù)的時(shí)間窗；在代償機(jī)制衰退前，以干預(yù)代替高連接相關(guān)的代償機(jī)制，從而改善患者的認(rèn)知功能。