王海坤，吳 娜，李存明，林紫薇

(1.安徽理工大學附屬亳州醫(yī)院/亳州市人民醫(yī)院藥學部，安徽 亳州236800； 2.安徽理工大學附屬亳州醫(yī)院/亳州市人民醫(yī)院中醫(yī)科，安徽 亳州 236800； 3.安徽理工大學附屬亳州醫(yī)院/亳州市人民醫(yī)院全科醫(yī)學科，安徽 亳州 236800)

2019年全球疾病負擔(GDB)統(tǒng)計結(jié)果顯示，腦卒中是世界范圍內(nèi)死亡和長期致殘的主要病因之一[1]。隨著近年來機械取栓技術(shù)的發(fā)展[2]和藥師開始參與溶栓[3]，腦卒中患者的預(yù)后逐步好轉(zhuǎn)，但腦卒中引起的神經(jīng)功能損傷、腦組織缺血、語言肢體功能障礙和癲癇等后遺癥成為影響患者身心健康和生活質(zhì)量的重要因素[4]。據(jù)統(tǒng)計，約64%的腦卒中患者伴有不同程度的腦組織損傷和認知功能障礙，且發(fā)病率逐年升高[5]。臨床上，西醫(yī)對該類患者無特效的治療方法，主要采取改善微循環(huán)等藥物治療配合康復(fù)訓練[6]。雖對患者的癥狀有一定的緩解作用，但總體療效仍不理想。以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)的中藥方劑對腦卒中的治療有獨特的優(yōu)勢[7-8]。柴牡醒腦湯是治療腦卒中后腦組織損傷和認知功能障礙的經(jīng)驗處方，在臨床治療中取得了良好的療效，目前已有多篇相關(guān)研究發(fā)表，但尚缺乏臨床有效性的循證依據(jù)。因此，本研究搜集柴牡醒腦湯聯(lián)合西醫(yī)治療腦卒中后腦組織損傷和認知功能障礙的相關(guān)文獻進行Meta分析，以期為臨床合理使用該方劑提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗(RCT)，限中英文文獻。

1.1.2 研究對象：診斷為腦卒中后腦組織損傷或認知功能障礙的患者，其年齡、種族和病程等不限。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用(自擬)柴牡醒腦湯(加減)；對照組采用神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療/康復(fù)訓練/其他西藥等西醫(yī)治療方法。

1.1.4 結(jié)局指標：包括治療總有效率、認知功能評分[神經(jīng)行為認知狀況測試(NCSE)評分]、血液流變學指標(全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度)水平和血管增生相關(guān)指標[血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及血管生成素-1(Ang-1)]水平。

1.1.5 排除標準：數(shù)據(jù)錯誤、不全或無法提取的文獻；數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻；綜述、個案報道、基因和基礎(chǔ)藥理學研究等；對照組中包含其他中醫(yī)藥療法。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，搜集柴牡醒腦湯治療腦卒中后腦組織損傷或認知功能障礙的RCT，檢索時限為建庫至2021年2月。檢索基于主題詞結(jié)合自由詞的方式進行。中文檢索詞包括“柴牡醒腦湯”“腦卒中”“中風”“卒中”“腦血管意外”“腦組織損傷”“認知功能障礙”和“癡呆”等；英文檢索詞包括“Chaimu Xingnao decoction”“storke”“apoplexy”“CVA”“brain tissue damage”“cognition impairment”“cognitive disorder”和“dementia”等。以PubMed為例，具體檢索策略：①(storke) or (apoplexy) or (CVA)；②(brain tissue damage) or (cognition impairment) or (cognitive disorder) or (dementia)；③Chaimu Xingnao decoction；④為①AND②AND③。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究員獨立篩選文獻并提取資料，然后交叉核對，若有分歧，請第3名研究員協(xié)助判斷。篩選時，先閱讀標題和摘要，對明顯不相關(guān)的研究予以排除，對剩余研究閱讀全文，以確定是否納入。資料提取包括：基本信息；基線特征；干預(yù)措施；偏倚風險評價要素；結(jié)局指標及測量結(jié)果。

1.4 偏倚風險評價

使用Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具評價納入RCT的偏倚風險。由2名研究員獨立評價，然后交叉核對，若有分歧，請第3名研究員協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用RevMan 5.4軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以相對危險度(RR)表示，同時標出95%CI。各研究間的異質(zhì)性使用χ2檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，Meta分析模型采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機效應(yīng)模型。對于明顯的異質(zhì)性，運用敏感性分析進行處理。通過繪制倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚，使用TSA v0.9軟件對治療總有效率進行試驗序貫分析(trial sequential analysis，TSA)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

初步檢出相關(guān)文獻40篇，其中PubMed 6篇，CNKI 11篇，CBM 6篇，萬方數(shù)據(jù)庫10篇，VIP 7篇；逐步篩選后，最終納入9篇RCT文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征

納入的9篇文獻[9-17]發(fā)表時間為2014—2021年，均為中文文獻；共涉及777例患者，其中研究組患者389例，對照組患者388例，見表1。

2.3 偏倚風險評價

6項研究[9,12,14-17]采用隨機數(shù)字表法分組，判為“低風險”，其他研究未報道隨機方法，判為“未知風險”；所有研究分配方案是否恰當被隱藏均不清楚，判為“未知風險”；1項研究[10]實施雙盲，判為“低風險”，其他研究均未提及盲法，判為“高風險”；所有研究均無患者退出與失訪，數(shù)據(jù)結(jié)果完整，判為“低風險”；所有研究均無法從原文中判斷是否存在其他偏倚來源，判為“未知風險”，見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：9項研究[9-17]報告了治療總有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.25，95%CI=1.17～1.34，P<0.000 01)，見圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險評價圖

2.4.2 認知功能評分：4項研究[9,14-16]報告了治療前后NCSE評分，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.56，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對照組相比，研究組患者的NCSE評分顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義(RR=6.36，95%CI=5.08～7.63，P<0.000 01)，見圖4。

2.4.3 血液流變學指標：(1)全血高切黏度。5項研究[10-13,16]報告了治療前后全血高切黏度，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.006，I2=72%)，Meta分析模型采用隨機效應(yīng)模型。采用逐篇文獻排除法進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性可能來源于文獻[11]，考慮與該研究強調(diào)靜脈血于清晨采集有關(guān)，排除該文獻后，異質(zhì)性降低(I2=0%)，且對結(jié)果影響不大。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，研究組患者的全血高切黏度顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(RR=-0.53，95%CI=-0.58～-0.49，P<0.000 01)，見圖5。(2)全血低切黏度。5項研究[10-13,16]報告了治療前后全血低切黏度，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，采用逐篇文獻排除法進行敏感性分析，未找到異質(zhì)性來源，Meta分析模型采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對照組相比，研究組患者的全血低切黏度顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(RR=-2.03，95%CI=-2.56～-1.50，P<0.000 01)，見圖6。(3)血漿黏度：5項研究[10-13,16]報告了治療前后血漿黏度，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.000 3，I2=81%)，Meta分析模型采用隨機效應(yīng)模型。采用逐篇文獻排除法進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性可能來源于文獻[10]，該研究的療程為30 d，而其他研究的療程為12周或3個月，排除該文

A.未排除異質(zhì)性較大研究；B.排除文獻[11]A.studies with high heterogeneity were not excluded; B.excluded literature [11]

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

圖4 NCSE評分的Meta分析森林圖

獻后，異質(zhì)性降低(I2=0%)，且對結(jié)果影響不大。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，研究組患者的血漿黏度顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(RR=-0.21，95%CI=-0.24～-0.18，P<0.000 01)，見圖7。

A.未排除異質(zhì)性較大研究；B.排除文獻[10]A.studies with high heterogeneity were not excluded; B.excluded literature [10]

2.4.4 血管增生相關(guān)指標：(1)VEGF。4項研究[11-13,15]報告了治療前后血清VEGF水平，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對照組相比，研究組患者的血清VEGF水平顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義(RR=57.50，95%CI=51.33～63.66，P<0.000 01)，見圖8。(2)Ang-1。4項研究[11-13,15]報告了治療前后血清Ang-1水平，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.72，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對照組相比，研究組患者的血清Ang-1水平顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義(RR=6.58，95%CI=6.00～7.16，P<0.000 01)，見圖9。

2.5 發(fā)表偏倚

選取納入文獻最多的總有效率為指標繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，倒漏斗圖對稱性欠佳，說明本研究存在一定的發(fā)表偏倚，見圖10。

2.6 TSA

設(shè)Ⅰ類錯誤率α=0.05，Ⅱ類錯誤率β=0.1，期望信息值(RIS)選為樣本量，依據(jù)Meta分析結(jié)果設(shè)置RR減少率=24.76%，對照組陽性結(jié)果發(fā)生率=72.94%，對報告了總有效率的9項研究進行TSA。結(jié)果顯示，納入第2項研究后，Z-curve(累計Z值)越過了傳統(tǒng)界值；納入第3項研究后，Z-curve越過了TSA界值，且樣本量達到RIS(191例)，表明在RR=1.25的效應(yīng)下，柴牡醒腦湯聯(lián)合西醫(yī)治療提高總有效率的證據(jù)確切，見圖11。

圖6 全血低切黏度的Meta分析森林圖

圖8 VEGF水平的Meta分析森林圖

圖9 Ang-1水平的Meta分析森林圖

圖10 總有效率的倒漏斗圖

圖11 總有效率的TSA圖

3 討論

中醫(yī)學理論認為，腦卒中后腦組織損傷和認知功能障礙屬于“癡證”“郁癥”和“善忘”等范疇?！杜R證指南醫(yī)案》指出，“中風初期神呆”，并有可能“遺尿”?！峨s病源流犀燭·中風篇》記載，“中風后善忘”，也說明了該病的歸屬。該病發(fā)病部位在腦，病本在腎，發(fā)病基礎(chǔ)為髓海失充、腎精虧虛，發(fā)病關(guān)鍵為閉阻清竅、痰濁血瘀?，F(xiàn)代病理學認為，腦卒中患者腦血管有硬化和堵塞現(xiàn)象，腦組織血液灌流量下降，腦循環(huán)供氧不足，代謝率降低，導(dǎo)致腦組織損傷和神經(jīng)退行性病變，引起認知功能障礙[18-19]。目前，該病常規(guī)的西醫(yī)治療手段雖可最大限度地保護腦神經(jīng)，改善患者癥狀，但總體康復(fù)效果欠佳。

柴牡醒腦湯是在中風病專方柴牡三角湯[主要配方：北柴胡、牡蠣(生)、山羊角、水牛角和鹿角(生)]的基礎(chǔ)上，增加了郁李仁、瓜蔞仁和石菖蒲3味中藥發(fā)展而來。該方劑以柴胡、牡蠣為主，其中柴胡疏肝解郁，牡蠣安神定志，二者合用可使血道和水道暢通，疏導(dǎo)降瀉[20]；水牛角涼血，山羊角平肝，鹿角溫陽，郁李仁瀉下，瓜蔞仁利水，石菖蒲開竅；上述藥物合用，共奏宣暢氣機、活血化瘀、醒神開竅之效。研究結(jié)果表明，柴牡醒腦湯具有改善腦組織血液供給、調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞因子和減輕顱腦損傷的藥理作用，其中，柴胡可降低血脂，保護腦血管，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕神經(jīng)損傷；牡蠣可改善血液流變學，調(diào)節(jié)血管通透性；鹿角等能延長凝血酶原時間，具有抗凝作用；石菖蒲等能擴張血管，促進腦部血流循環(huán)[12,17]。該方劑結(jié)合西醫(yī)治療，可使腦卒中患者的認知功能和腦組織損傷的各項指標明顯恢復(fù)。

本次Meta分析結(jié)果顯示，在常規(guī)西醫(yī)治療(神經(jīng)內(nèi)科治療/康復(fù)訓練/其他西藥)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用柴牡醒腦湯，可提高腦卒中后腦組織損傷和認知功能障礙的治療總有效率，增強患者認知功能，降低血液流變學指標(全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度)水平，促進血管增生(提高VEGF、Ang-1水平)。因此，柴牡醒腦湯在腦卒中后腦組織損傷和認知功能障礙的治療中具有積極的作用。

本研究仍有一定的局限性：(1)納入的9篇RCT文獻質(zhì)量一般，雖然多數(shù)研究描述了隨機方法，但不清楚分配方案是否恰當被隱藏，且僅1篇文獻提及盲法，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；(2)本研究中部分結(jié)局指標(如總有效率、NCSE評分等)為主觀觀測指標，可能存在實施和測量偏倚；(3)納入的文獻數(shù)量偏少，且均來自我國，存在一定的地域局限性，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚；(4)部分研究納入的病例數(shù)太少，可能降低研究結(jié)果的可信度。

綜上所述，柴牡醒腦湯聯(lián)合西醫(yī)治療腦卒中后腦組織損傷和認知功能障礙的臨床有效性較好，從而為腦卒中后腦組織損傷和認知功能障礙的臨床治療提供了可靠的方案和思路。受納入研究的質(zhì)量和方法學的局限，上述結(jié)論的有效性尚需更多大樣本、多中心、方案設(shè)計良好的高質(zhì)量RCT進一步明確。