楊 晶 ?；勖?/p>

干燥綜合征(Sjogren syndrome,SS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。臨床除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀，其血清中存在多種自身抗體和高免疫球蛋白，病理上以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征[1]。本病也可累及腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等臟器系統(tǒng)，其中腎臟損害癥狀隱匿，容易漏診，部分可進(jìn)展為腎衰。

1 病例資料

患者，女性，44歲。主因“間斷雙下肢水腫1月余，加重8 d，發(fā)現(xiàn)腎功能異常1 d” 于2021年2月19日入院?；颊?月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，且雙下肢水腫逐漸加重，伴口干、尿量減少，尿量<400 mL·d-1，平臥位后氣促。化驗(yàn)生化17項(xiàng)：白蛋白19.1 g·L-1，球蛋白44 g·L-1，尿素20.82 mmol·L-1，肌酐374 μmol·L-1；尿常規(guī)：蛋白3+，潛血2+，白細(xì)胞1+。患者自發(fā)病以來(lái)，精神、食欲、睡眠尚可，近1 d無(wú)尿，尿量<100 mL，體質(zhì)量增加約14 kg。

入院時(shí)體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏62次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓119/73 mmHg，貧血貌，顏面部無(wú)浮腫，面頰部可見(jiàn)斑片狀紅色皮疹，胸骨下端無(wú)壓痛，心肺腹未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征，雙下肢重度可凹性水腫。既往體健，無(wú)貧血史及家族遺傳病史。入院后查血常規(guī)：紅細(xì)胞 3.20×1012L-1，血紅蛋白 96 g·L-1，紅細(xì)胞平均體積 91.9 fl，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度 326.0 g·L-1；碳酸氫鹽13.9 mmol·L-1；免疫球蛋白+補(bǔ)體：IgG 21.54 g·L-1，IgA 3.55 g·L-1，IgM 1.13 g·L-1，C3 0.5 g·L-1，C4 0.28 g ·L-1；24 h尿蛋白定量1.110 g(24 h尿量100 mL)；風(fēng)濕抗體：抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro52抗體陽(yáng)性，抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體 陰性；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體：pANCA、MpoANCA、cANCA、PR3ANCA 陰性；抗GBM抗體陰性；血尿免疫固定電泳：各泳道均未發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶；輸血系列檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常；腹部彩超：腹水(少量)，余未見(jiàn)明顯異常；心電圖、心臟彩超未見(jiàn)明顯異常。完善腎活檢后于3月1號(hào)病理結(jié)果回報(bào)：微小病變性腎病伴亞急性間質(zhì)性腎炎(光鏡結(jié)果見(jiàn)圖1，電鏡結(jié)果見(jiàn)圖2，免疫熒光未見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積)。后繼續(xù)完善唾液流率、眼三項(xiàng)示：淚液分泌試驗(yàn)(左)2.00 mm,(右)3.00 mm；角膜染色(左)強(qiáng)陽(yáng)性，(右)強(qiáng)陽(yáng)性，支持干燥綜合征診斷。后診斷為原發(fā)性干燥綜合征微小病變性腎損害伴亞急性間質(zhì)性腎炎。

a.腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，系膜區(qū)無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積(HE×100)；b.腎小管上皮細(xì)胞顆粒及空泡變性, 腎間質(zhì)多灶狀淋巴、單核細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維化不明顯，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄(PAS×400)；c.上皮下、內(nèi)皮下無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積(PASM×400)；d.毛細(xì)血管襻開(kāi)放，基底膜無(wú)明顯增厚，未見(jiàn)釘突樣結(jié)構(gòu)，無(wú)系膜插入及雙軌形成(Masson×400)。圖1 患者腎活檢光鏡結(jié)果

a.毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，毛細(xì)血管襻開(kāi)放,基底膜無(wú)明顯增厚；b.臟層上皮細(xì)胞足突彌漫融合，有微絨毛變。圖2 患者腎活檢電鏡結(jié)果

治療：入院后給予保腎排毒、糾正酸中毒、利尿消腫等對(duì)癥治療5 d，治療效果差，腎功能進(jìn)行性惡化，少尿，不除外急進(jìn)型腎炎，故加用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜點(diǎn)沖擊治療?；颊咚c潴留明顯，24 h尿量<400 mL，存在心力衰竭，于2月26日開(kāi)始聯(lián)合血液透析替代治療。腎穿刺結(jié)果回報(bào)明確診斷后，根據(jù)腎活檢病理結(jié)果選擇潑尼松1 mg·kg-1·d-1，口服8周，調(diào)整激素為醋酸潑尼松片60 mg·d-1，晨飯后口服。治療3周后復(fù)查血肌酐166 μmol·L-1，24 h尿量增加至1 780 mL，水腫減輕，3月18日停止血液透析。1月后復(fù)查24 h尿蛋白定量1.032 g(24 h總尿量為2 400 mL)。

2 討論

本例中年女性患者，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的腎損害，病情進(jìn)展迅速，入院后完善相關(guān)檢查，除外腎前性及腎后性因素所致的急性腎損傷。完善抗GBM抗體及ANCA檢查，結(jié)果回報(bào)陰性，可除外抗腎小球基底膜腎炎及ANCA相關(guān)性血管炎所致的急進(jìn)性腎炎?；颊咔虻鞍赘撸訧gG升高為主，補(bǔ)體C3下降，血尿免疫固定電泳未見(jiàn)異常，不考慮多發(fā)性骨髓瘤腎損害。進(jìn)一步完善風(fēng)濕抗體檢查，抗核抗體、抗干燥綜合征A抗體(Anti-Sjogren syndrome A antibody，抗SSA抗體)、抗干燥綜合征B抗體(Anti-Sjogren syndrome B antibody，抗SSB抗體)、抗Ro52抗體陽(yáng)性，考慮結(jié)締組織病所致腎損害可能性大，患者面頰部可見(jiàn)紅色皮疹，經(jīng)皮膚科會(huì)診考慮為玫瑰痤瘡，不考慮為盤(pán)狀紅斑?；颊呷狈Φ湫徒Y(jié)締組織病表現(xiàn)，結(jié)合相關(guān)抗體結(jié)果，完善腎活檢檢查及唾液流率、眼三項(xiàng)結(jié)果，最終明確診斷為原發(fā)性干燥綜合征微小病變性腎損害伴亞急性間質(zhì)性腎炎。

SS分為原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren syndrome，pSS)和繼發(fā)性干燥綜合征兩類 ，前者指不具另一診斷明確的結(jié)締組織病的SS，后者是指發(fā)生于另一診斷明確的結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)等的SS。pSS腎損害的診斷目前尚無(wú)指南或共識(shí)，既往關(guān)于pSS的研究各中心采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡統(tǒng)一，多采用AECG2002年pSS分類標(biāo)準(zhǔn)，2016年ACR/EULAR公布的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)采用評(píng)分制方式進(jìn)行，敏感性為96%，特異性為95%[2-3]。pSS是一種慢性自身免疫疾病，其特征是存在多種針對(duì)器官和非器官特異性自身抗原的自身抗體。90%的患者血清中存在抗核抗體(ANA)，約有60%～90%和30%～60%的患者存在抗SSA和SSB抗體，但這些自身抗體不僅存在于pSS中，也可在其他自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)，特別是SLE[4]。而在pSS的經(jīng)典表現(xiàn)中，腎臟疾病可先于主觀sicca綜合征的發(fā)病，對(duì)于不明原因腎病綜合征或腎小管間質(zhì)性疾病的患者，即使沒(méi)有主觀的sicca綜合征，也應(yīng)明確SS的血清學(xué)或影像學(xué)證據(jù)[5]。

關(guān)于pSS腎損害的病理類型，由于對(duì)pSS的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，且對(duì)腎臟受累的研究較少，報(bào)道的pSS腎損害的患病率從2%到67%不等[5-7]。pSS累及腎臟主要表現(xiàn)為腎小管病變，其中腎小管間質(zhì)性腎炎(Tubulointerstitial nephritis，TIN)是pSS腎損害最常見(jiàn)的組織學(xué)類型，其發(fā)病機(jī)制為活化的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)小管上皮，可表現(xiàn)為1型腎小管酸中毒、腎源性尿崩癥、低鉀血癥或范可尼綜合征，且近端腎小管損傷發(fā)生率遠(yuǎn)低于遠(yuǎn)端腎小管損傷[7-8]。而pSS患者的腎小球受累報(bào)道較少，其發(fā)病機(jī)制可能與免疫復(fù)合物沉積、經(jīng)典補(bǔ)體途徑激活導(dǎo)致C4消耗和冷球蛋白血癥有關(guān)[9]，各中心報(bào)道的腎小球損害病理類型占比各不相同，其中膜增生性腎小球腎炎是pSS所致腎小球損害中最常見(jiàn)的病理類型，其余病理類型還包括膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、IgA腎病、微小病變腎病、偶發(fā)的新月體腎炎等[6,10-11]。本例患者腎小球與腎小管同時(shí)受累，且腎小球受累表現(xiàn)為較少見(jiàn)的微小病變型，這在pSS腎損害的病理類型上較罕見(jiàn)。

治療方法上臨床大多采用對(duì)癥治療，根據(jù)病變性質(zhì)及嚴(yán)重程度酌情選用激素和(或)免疫抑制劑，但在免疫抑制劑的使用上仍存在爭(zhēng)議，治療方案缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[3]，pSS腎損害治療在很大程度上取決于疾病的進(jìn)展。目前，干燥綜合征的治療藥物主要有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑三大類，免疫抑制劑中環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺等療效較為確切，生物制劑主要是利妥昔單抗[12]。目前已有研究提出了pSS腎損害的潛在治療靶點(diǎn)，如唾液腺上皮細(xì)胞、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及 B 細(xì)胞活化因子(BAFF)的過(guò)表達(dá)等，為pSS腎損害的治療提供了新思路[12]。YANG等[5]報(bào)道顯示，伴有微小病變的原發(fā)性干燥綜合征采用糖皮質(zhì)激素治療后，使其伴隨的相關(guān)腎病綜合征癥狀得到緩解。呂芹等[13]報(bào)道顯示，干燥綜合征合并微小病變給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯使患者癥狀明顯改善。而本例pSS患者腎臟受累明顯，腎功能進(jìn)展迅速，腎小球損害病理類型為微小病變型，腎小管損害表現(xiàn)為亞急性間質(zhì)性腎炎，予糖皮質(zhì)激素并靜點(diǎn)碳酸氫鹽糾正酸中毒及血液透析對(duì)癥支持治療，患者腎功能明顯恢復(fù)，尿量增多，浮腫消退，脫離血液透析?？梢?jiàn)對(duì)pSS腎損害的治療，臨床醫(yī)生對(duì)不同患者治療方案的選擇各不相同。

在預(yù)后方面，與未發(fā)生腎損害的患者比較，pSS腎損害患者的死亡率增加，生存期顯著降低，這可能與腎損害的病理組織學(xué)類型和發(fā)生淋巴瘤的傾向密切相關(guān)。pSS腎損害患者中，腎小管損害患者預(yù)后和臨床結(jié)果相對(duì)較好，兩種腎損害不同的發(fā)病機(jī)制可能是導(dǎo)致這一結(jié)果的原因[14]?？筍SA和抗SSB抗體在TIN患者中尤其常見(jiàn)，且與腎臟預(yù)后較差有關(guān)，慢性腎衰竭更可能發(fā)生在TIN患者中，而不是腎小球腎炎患者。初始腎功能不全較嚴(yán)重的患者更易出現(xiàn)良好的結(jié)果，特別是與冷球蛋白血癥相關(guān)的膜增生性腎小球疾病患者[14-15]。這與TIN患者預(yù)后和臨床結(jié)果相對(duì)較差的結(jié)論相悖，這可能是由于腎小球損害患者通常早期就出現(xiàn)高血壓、大量蛋白尿和急性腎功能衰竭，故診斷較早；而間質(zhì)性腎炎患者只出現(xiàn)輕度蛋白尿、無(wú)高血壓和慢性腎功能衰竭，致診斷較遲，使其腎臟預(yù)后較差。本例患者早期就發(fā)生急性腎衰竭，腎損害原因不明情況下積極行腎活檢，發(fā)現(xiàn)腎小球及腎小管同時(shí)受累，為原發(fā)病的診斷及治療提供了方向，改善了患者長(zhǎng)期預(yù)后，避免了發(fā)展至終末期腎臟病。

通過(guò)對(duì)該例原發(fā)性干燥綜合征微小病變型腎損害伴亞急性間質(zhì)性腎炎患者的臨床資料的匯報(bào)和相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，希望為總結(jié)更多更好的治療pSS腎損害的方案提供經(jīng)驗(yàn)。