劉 娣 張 瑛

抽動(dòng)障礙(Tic disorders，TD)是一種起病于兒童及青少年時(shí)期，以抽動(dòng)為主要表現(xiàn)的神經(jīng)精神性疾病，目前病因與發(fā)病機(jī)制未明確，且臨床表現(xiàn)具有多樣性。近年來隨著發(fā)病率的逐年上升，人們對(duì)兒童抽動(dòng)障礙又有了新的認(rèn)識(shí)。本文通過參閱已有文獻(xiàn)，對(duì)兒童抽動(dòng)障礙的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療方法進(jìn)行綜述，以期為臨床提供參考。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素

通過對(duì)TD患兒及其直系親屬調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，約30%的患者有陽性家族史，TD患兒一級(jí)親屬患病率較正常人群一級(jí)親屬增加數(shù)十倍或數(shù)百倍，由此可見TD具有一定的基因易感性，但尚未證實(shí)其特定基因及遺傳方式，有專家指出，該病可能與常染色體顯性遺傳或多基因遺傳有關(guān)[1]。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了染色體 7q22.1-q31.1的從頭復(fù)制、7q35-q36 處的插入、NLGN4X的外顯子4、5和6的缺失等，均可誘發(fā)抽動(dòng)表現(xiàn)。國外文獻(xiàn)報(bào)道PVRL3、MPPL3、DNAJC13與OFCC1基因變異與Tourette綜合(TS)密切相關(guān)[2]。目前易感基因的定位仍是抽動(dòng)障礙病因?qū)W研究需要解決的首要問題。

1.2 圍生期因素

妊娠期母親精神及心理狀態(tài)、生活及飲食習(xí)慣等均可影響胎兒大腦發(fā)育。孕早期為胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的黃金時(shí)期，該時(shí)期營(yíng)養(yǎng)不良較為常見，易引起胎兒大腦與基底神經(jīng)節(jié)通路障礙、DNA甲基化等，這些都會(huì)導(dǎo)致兒童TD的患病率增加。另外，分娩方式是影響兒童抽動(dòng)障礙發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已證實(shí)剖宮產(chǎn)會(huì)增加兒童抽動(dòng)障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]?；純撼錾鷷r(shí)出現(xiàn)窒息、缺氧、顱內(nèi)出血、巨大產(chǎn)瘤等可增加抽動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素

TD患兒中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡是DA、NE、5-HT、氨基酸、性激素等多種神經(jīng)遞質(zhì)共同作用的結(jié)果。紋狀體、大腦皮質(zhì)、海馬部位的多巴胺功能亢進(jìn)，以及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺含量增加，可能與TD發(fā)病有關(guān)[4]，特別是以多巴胺為主的功能紊亂導(dǎo)致TD發(fā)病得到了眾多學(xué)者的認(rèn)可。另外，通過影像學(xué)的檢查發(fā)現(xiàn)，部分TD患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷和解剖異常，其主要病變部位集中于基底節(jié)、額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)[5]。

1.4 感染因素

約30%的TD存在前驅(qū)的細(xì)菌或病毒感染，其中以溶血性鏈球菌感染最為常見。感染后誘發(fā)免疫功能障礙為其主要機(jī)制，細(xì)胞免疫異常產(chǎn)生的抗原抗體復(fù)合物，可引起細(xì)胞因子活化或造成神經(jīng)元的異常傳導(dǎo)，造成抽動(dòng)。研究表明反復(fù)的扁桃體炎、上呼吸道感染的患兒更易并發(fā)抽動(dòng)表現(xiàn)[3,6]。

1.5 心理因素

抽動(dòng)障礙與心理學(xué)的聯(lián)系已被證實(shí)[7]，各種心理因素或者引起兒童緊張、焦慮、壓抑的原因都可能誘發(fā)抽動(dòng)障礙，或使抽動(dòng)癥狀加重或復(fù)發(fā)。人格特點(diǎn)、性格特征主導(dǎo)了個(gè)體對(duì)外來刺激的反應(yīng)及心理承受程度，從而間接影響神經(jīng)化學(xué)及人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，造成抽動(dòng)表現(xiàn)。

1.6 社會(huì)環(huán)境因素

家庭環(huán)境壓抑、消極，如父母關(guān)系不和諧、多沖突、少情感交流或父母離異、親人亡故、管教過嚴(yán)、過分干涉和要求超過實(shí)際水平等均可造成TD。學(xué)校環(huán)境，如與同學(xué)交往時(shí)遭遇嘲諷、校園暴力或考試和課堂提問緊張時(shí)也會(huì)加重抽動(dòng)癥狀[8]。社會(huì)環(huán)境現(xiàn)已成為國際公認(rèn)的引發(fā)抽動(dòng)的高危因素。

2 臨床表現(xiàn)

抽動(dòng)可分為運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)[9]。根據(jù)抽動(dòng)的持續(xù)時(shí)間、參與的身體部分和肌肉群，運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)可再細(xì)分為簡(jiǎn)單性和復(fù)雜性抽動(dòng)，簡(jiǎn)單性抽動(dòng)常表現(xiàn)為突然的、短暫的沒有意義的發(fā)聲或運(yùn)動(dòng)，復(fù)雜性抽動(dòng)則表現(xiàn)為持續(xù)時(shí)間稍長(zhǎng)一些的動(dòng)作行為或語言，似乎帶有一定的目的性，臨床上常以抽動(dòng)表現(xiàn)時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行初步鑒別[1,10]。

3 診斷及診斷依據(jù)

目前國內(nèi)外針對(duì)該病并尚未形成統(tǒng)一的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的診斷流程通常以抽動(dòng)癥狀及相關(guān)伴隨精神行為表現(xiàn)為主，體格檢查、輔助檢查為輔，并排除其他相關(guān)疾病[11]。國內(nèi)最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)為2020年8月中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組抽動(dòng)障礙聯(lián)盟制訂的《中國抽動(dòng)障礙診斷和治療專家共識(shí)》[11-12],將TD分為短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征(TS)。有些患兒不能歸于上述任一類型，屬于尚未界定的其他類型TD[13]，如成年期發(fā)病的TD(遲發(fā)性TD)。而難治性TD是近年來臨床逐漸形成的新概念[14]，尚無明確定義。

絕大多數(shù)抽動(dòng)障礙患兒存在1種或多種共患病，其中共患注意缺陷多動(dòng)障礙(Attention deficit/ hyperactivity disorder，ADHD)最常見，在確診病例中占比約66%[15]；其中共患強(qiáng)迫障礙的患者位居第二(Obsessive-compulsive disorder，OCD)，占比約為35%[16]，且大多見于青少年病例；除此之外患兒也可表現(xiàn)為易怒沖動(dòng)、自殘和攻擊他人、智力障礙(LD)、學(xué)習(xí)溝通困難等[17]，因此兒童抽動(dòng)障礙臨床癥狀呈現(xiàn)多樣性[18]，部分患兒發(fā)病初期由于癥狀不明顯，這些共患病常影響患兒行為、情緒、學(xué)習(xí)，有的甚至影響終身[19]。因此，早期干預(yù)、迅速做出準(zhǔn)確診斷并給予積極治療很關(guān)鍵[20]，而治療方案則取決于抽動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度。

4 治療

依據(jù)患兒患病的嚴(yán)重程度，臨床上常采取經(jīng)驗(yàn)性、個(gè)體化治療。主要形式包括藥物治療與非藥物治療[21]。部分難治性TD患兒，可行中醫(yī)針灸、推拿或外科手術(shù)治療，手術(shù)干預(yù)通常作為治療TD的最后手段?，F(xiàn)存的全球范圍內(nèi)的治療方案多種多樣，尚未形成統(tǒng)一診療指南[11,22]。

4.1 藥物治療

針對(duì)心理治療、行為干預(yù)等非藥物治療手段無法控制抽動(dòng)癥狀的患兒，常采取藥物協(xié)同治療[23]，現(xiàn)有的用于抽動(dòng)障礙的藥物主要作用機(jī)制為調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡[12,24]。(1)典型抗精神病藥：目前國內(nèi)一線常用藥物為硫必利、舒必利，屬D2受體阻滯劑，可有效抑制神經(jīng)突觸多巴胺(DA)活動(dòng)過度或降低DA受體敏感性，從而有效控制抽動(dòng)癥狀[25]，有利于恢復(fù)感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，改善語言行為障礙等[26]，其中硫必利常作為首選藥物，半衰期長(zhǎng)，在國內(nèi)外被廣泛應(yīng)用于兒童TD的治療，不僅可減輕抽動(dòng)癥狀，還可改善腦功能。但長(zhǎng)期臨床實(shí)踐表明，長(zhǎng)期使用硫必利，患兒易產(chǎn)生耐藥性，且副作用較多[8,24,27]，如頭暈、嗜睡、不能久坐、惡心等不良反應(yīng)。另有研究顯示，鹽酸硫必利聯(lián)合維生素B12治療效果更顯著[28]，這可能與維生素B12的藥理作用相關(guān)[29]。(2)非典型抗精神病藥物：代表藥物為阿立哌唑，阿立哌唑是喹啉酮類衍生物既可作為抗多巴胺突觸后受體的拮抗劑，也可作為多巴胺突觸前自身受體的激動(dòng)劑[30]，可維持DA濃度活性處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，可有效降低運(yùn)動(dòng)及發(fā)生抽動(dòng)頻率，治療效果呈劑量依賴性，可改善抑郁、興奮、譫妄，進(jìn)而改善抽搐癥狀[31]。阿立哌唑也應(yīng)用于治療兒童精神發(fā)育遲滯及孤獨(dú)癥。(3)α受體激動(dòng)劑：典型代表藥物為可樂定?？蓸范棣?-腎上腺受體激動(dòng)劑，可直接影響多種神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺能、5-羥色胺能等活性，小劑量可樂定主要作用為減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素[32]，減輕抽動(dòng)癥狀，其作用與氟哌啶醇相似，也可改善注意力缺陷?？蓸范ㄆべN片通過皮膚發(fā)揮藥效，避免口服經(jīng)消化道降低藥效，大多數(shù)患兒依從性好，配合度高，且血藥濃度較為恒定，是多數(shù)低齡患兒首選用藥。(4)抗癲癇藥物：代表藥物為托吡酯，其作用機(jī)制為減少血漿中谷氨酸和天冬氨酸濃度，進(jìn)而降低氨基酸興奮性，減少神經(jīng)元過度放電[11,33]，從而改善患兒抽動(dòng)癥狀，目前已應(yīng)用于兒童抽動(dòng)障礙的短期治療中。特別是針對(duì)肥胖患兒、既往存在偏頭痛、焦慮癥的患兒，效果顯著。常見的不良反應(yīng)主要有肝功能損害、記憶力減退、食欲欠佳等。(5)中藥：中醫(yī)把抽動(dòng)障礙描述為“風(fēng)癥”“慢驚風(fēng)”，認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為“五臟功能失調(diào)”“外風(fēng)引動(dòng)”等，大多數(shù)中成藥如菖麻熄風(fēng)片、九味熄風(fēng)顆粒等作用機(jī)理為調(diào)節(jié)“脾虛痰聚”、避免“挾風(fēng)上擾”[34]，由于其副作用少、安全性高，從而被認(rèn)定為中醫(yī)治療TD患者的一線中藥。

4.2 非藥物治療

(1)心理治療：心理療法是臨床上最常用的輔助治療手段，抽動(dòng)障礙患兒不僅造成機(jī)體生理性的損害，更會(huì)影響心理健康，導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[35]，對(duì)輕度患兒采用心理治療，中重度患兒藥物治療與心理治療并重，同時(shí)注重個(gè)體化治療，促進(jìn)心身康復(fù)。(2)行為干預(yù)：行為干預(yù)可引導(dǎo)患兒清晰認(rèn)識(shí)到身體各個(gè)部位的抽動(dòng)表現(xiàn)，使其對(duì)自身的抽動(dòng)情況有基本認(rèn)知，對(duì)后續(xù)溝通與遵循醫(yī)囑規(guī)律治療有較大的幫助。行為干預(yù)難以完全控制抽動(dòng)癥狀，但可有效改善抽動(dòng)患兒生活質(zhì)量，主要形式包括正性強(qiáng)化、暴露和阻止應(yīng)答、消退法、密集練習(xí)、放松訓(xùn)練、自我監(jiān)督、認(rèn)知行為治療等[36]。行為治療的實(shí)際操作缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，目前普及率較低[37]，不作為非藥物治療首選方案，具體干預(yù)方案可以與主管醫(yī)師商議，要注意結(jié)合患兒性格特點(diǎn)、疾病的嚴(yán)重程度以及家屬的期望值等方面。(3)神經(jīng)調(diào)控：可通過重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、腦電生物反饋、經(jīng)顱微電流刺激等方法刺激腦深部的神經(jīng)調(diào)控方法治療具有多種共患病的抽動(dòng)患兒或反復(fù)藥物治療控制不佳的TD患兒[20,38]。但由于其為侵入性治療，目前僅應(yīng)用于年長(zhǎng)患兒或難治性患兒。(4)家庭支持治療：父母的教養(yǎng)方式在治療TD的過程中同樣有著舉足輕重的作用[39]。家長(zhǎng)應(yīng)給孩子創(chuàng)造一個(gè)和諧有愛的家庭氛圍，避免爭(zhēng)執(zhí)、吵鬧、家庭暴力等現(xiàn)象發(fā)生，防止因家庭因素使孩子產(chǎn)生焦慮、緊張和興奮等負(fù)面情緒[40]。(5)飲食控制：可以通過日常飲食的合理管控，降低TD患兒的發(fā)病率，多食用綠色健康的食品，減少含咖啡因、食用色素、含鉛量高等食物的攝入，如膨化食品、方便面、飲料、西式快餐等，有報(bào)道稱以上成分可誘發(fā)抽動(dòng)癥狀[41]。有研究表明，酸奶及山藥因其含有豐富的卵磷脂及膽堿，可造成多巴胺釋放增加，造成興奮性增加，故可減少這兩種食物的攝入[42]。

綜上所述，近年來隨著TD發(fā)病率越來越高，人們對(duì)TD也有了更深入的研究，了解其病因及發(fā)病機(jī)制，對(duì)我們?cè)\斷及治療TD有著重要意義。對(duì)于TD患兒的治療，通常以藥物治療為主，非藥物治療為輔，全方面干預(yù)、個(gè)體化治療。