王 鵬 彭明洋 馬躍虎任 軍 王利偉 武新英 馮 源 殷信道

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)醫(yī)學(xué)影像科 (江蘇 南京 210006)

磁共振胰膽管水成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)是磁共振成像技術(shù)中一種無創(chuàng)、安全、簡便的胰膽管成像技術(shù)，在胰膽管系統(tǒng)疾病的影像診斷方面具有重要的應(yīng)用價值[1]，為提高MRCP圖像質(zhì)量，盡可能減少胃腸道運動偽影和胃腸道內(nèi)高信號液體影對胰膽管影像的干擾一直是MRCP成像的改進方向之一。氯化錳口服溶液作為MRCP口服陰性消化道造影劑最早由日本公司研制并在日本上市，其可以使胃、十二指腸內(nèi)的液體信號消失，使膽道、胰管圖像突出顯示。近年開始有國內(nèi)仿制藥出現(xiàn)以改善MRCP圖像質(zhì)量，我們采用自身對照方法研究國內(nèi)仿制的氯化錳口服溶液用于MRCP的有效性及安全性，探討其作為口服胃腸道陰性造影劑在MRCP檢查中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 試驗對象本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均對本研究知情，并簽署知情同意書，按照入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者進行篩選后，按照篩選時間順序和藥物的編號順序入組，共收集30例，其中男11例，女19例，年齡30～67歲，平均年齡54.3歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：有膽囊、胰管、膽管及周圍疑似病變的，需要進行MRCP檢查者；需要排除胰膽管病變的受試者；年齡18～75周歲，性別不限；有自主行為能力者；自愿參加，簽署知情同意書。同時符合以上五條者，方可納入觀察病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：消化道手術(shù)者，如：胃腸吻合術(shù)后；嚴重胃潰瘍、胃腸痙攣或者腸易激綜合征，以及腸蠕動緩慢者；低蛋白血癥者；幽閉恐懼癥者；既往有抑郁癥或其他精神類疾病史者；體內(nèi)存在金屬物質(zhì)不適合進行磁共振檢查者(如：心臟起搏器)；入選前72小時內(nèi)服用四環(huán)素類口服抗生素、喹諾酮類口服抗菌藥、頭孢地尼口服制劑、嗎丁啉、含鐵制劑、對藥物有吸收作用的食品或藥品(如：活性炭等)者；肝腎功能嚴重受損者(ALT＞500U/L，Cr大于正常值2倍)；近三個月內(nèi)參加過其它試驗藥物的臨床試驗者；入選前72小時內(nèi)應(yīng)用過其他口服磁共振造影劑者；對試驗藥物所含成分有過敏者；妊娠、哺乳期婦女；研究者認為不適合參加本次試驗者。符合以上任何一條，不得入選。

1.2 藥品及試劑氯化錳口服溶液：250mL/瓶 [含氯化錳四水合物36mg(錳10mg)]，分子式MnCl2·4H2O，制劑有效成分是氯化錳四水合物中的錳。

1.3 儀器及掃描方法利用Philips Intera 3.0T MRI成像設(shè)備，采用體部柔性線圈，呼吸門控。掃描方法：掃描腹部需禁食禁水4～6小時，檢查前去除患者身上的金屬異物。體位采用仰臥位，安置呼吸門控，訓(xùn)練患者呼吸。常規(guī)掃描方位：橫斷位，冠狀位，掃描范圍上至肝頂，下至十二指腸包括整個病變范圍。胰膽管成像(MRCP)掃描技術(shù)：屏氣二維MRCP序列和呼吸門控三維MRCP序列，掃描范圍包括肝管、膽管、膽囊、胰管及胰膽系整個病變范圍。

1.4 試驗方法研究者單盲，受試者不設(shè)盲，研究者不知道受試者服藥的成像順序(隱藏受試者信息后，對受試者所有成像重新編盲)，進行讀片。試驗步驟：(1)簽署知情同意書；(2)核查入選、排除標(biāo)準(zhǔn)；(3)取得病史和人口學(xué)資料；生命體征檢測和體格檢查；合并用藥。(4)尿妊娠試驗(育齡婦女)；實驗室檢查：血、尿常規(guī)、血生化。12導(dǎo)聯(lián)心電圖；(5)按照篩選時間順序和藥物的編號順序入組；(6)服藥前首次成像(MRCP檢查前禁食至少6小時，禁水至少1小時，需在20分鐘內(nèi)完成MRCP檢查)；(7)發(fā)放試驗藥物及用藥教育；(8)用藥前準(zhǔn)備及服藥(5分鐘內(nèi)服藥完畢，至少服用總藥量的80%即200mL，如服藥量低于200mL則做脫落處理)；(9)服藥后再次成像(自開始服藥后20分鐘內(nèi)完成MRCP檢查)；(10)12導(dǎo)聯(lián)心電圖和實驗室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化)。(11)不良事件(研究者一旦意識到受試者發(fā)生了嚴重不良事件，必須立即采取治療措施)。

1.5 圖像分析受試者完成服藥前后的全部MR圖像導(dǎo)入PACS系統(tǒng)后統(tǒng)一編盲；由兩名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生在盲態(tài)下，分別通過六個體位(從標(biāo)準(zhǔn)前后位0°開始，順時針方向，60°/體位，共360°)觀察圖像質(zhì)量并給出綜合得分，兩位醫(yī)生對評分有爭議時，最終得分以差的為準(zhǔn)。圖像綜合質(zhì)量判定按照Likert5分量表法，5分：圖像質(zhì)量優(yōu)秀，對比清晰，無偽影，可用于診斷，非常滿意；4分：圖像質(zhì)量良好，對比尚好，稍些偽影，可用于診斷，滿意；3分：圖像質(zhì)量有瑕疵，對比尚可，有偽影，不影響診斷，一般；2分：圖像質(zhì)量差，對比度差，有明顯偽影，影響診斷，欠滿意；1分：基本結(jié)構(gòu)未顯示，無對比度，有明顯偽影，不能診斷，不滿意。6個體位和4個解剖部位共計24個評分全部≥4分即為優(yōu)良。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理對于療效指標(biāo)采用自身對照的統(tǒng)計方法進行比較，對于定性資料，計算例數(shù)與百分數(shù)，采用配對T檢驗進行比較，對于定量資料采用χ2檢驗。在雙側(cè)0.05水平判兩組差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般結(jié)果入組病例均全部按要求服用藥物完成實驗，MRCP檢查結(jié)果陽性27例(90%)，與膽囊膽管相關(guān)疾病13例(43.3%)，出組實驗室檢查結(jié)果變化并行再次復(fù)查者13例(43.3%)。

2.2 主要療效指標(biāo)采用Likert5分量表法對30例受試者用藥前后MRCP圖像顯示胰管、膽總管、肝內(nèi)膽管及膽囊進行綜合質(zhì)量判定(表1)?？诜Ρ葎┣拔甘改c內(nèi)液體與胰膽管同時顯影, 多數(shù)患者因胃十二指腸內(nèi)存在較多潴留液對胰膽管觀察產(chǎn)生明顯影響(圖1～圖3)，氯化錳溶液口服后與胃十二指腸內(nèi)潴留液體混合后使其高信號基本被抑制，減少或消除了胃腸道內(nèi)高信號的干擾，MRCP圖像質(zhì)量明顯提高(圖4～圖6) 。

圖1 ～圖3 為未口服胃腸道陰性對比劑常規(guī)MRCP檢查圖像，胃及十二指腸內(nèi)可見高信號液體信號與膽總管及胰管部分重疊干擾，圖4～圖6分別為圖1～圖3患者口服氯化錳溶液后再次行MRCP檢查的圖像，胃和十二指腸內(nèi)水信號得到了明顯的抑制，從而使胰膽管形態(tài)及結(jié)構(gòu)顯影更加清晰。

表1 30例口服氯化錳溶液前、后胰膽管顯示例數(shù)

表2 30例口服氯化錳溶液前、后胰膽管顯示評分

2.3 次要療效指標(biāo)用藥前后6個體位和4個解剖部位24項評分評價圖像優(yōu)良率的改變(表3)顯示服藥后圖像質(zhì)量改善有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 口服氯化錳溶液前后MRCP圖像質(zhì)量總體優(yōu)良率改變情況

2.4 安全性指標(biāo)不良反應(yīng)(癥狀、體征、血尿常規(guī)、血生化、心電圖)，本組30例患者口服氯化錳溶液后均未訴有異常反應(yīng)，血尿常規(guī)、血生化、心電圖復(fù)查有數(shù)例出現(xiàn)指標(biāo)輕度異常變化，一周后再次復(fù)查均恢復(fù)到檢查前基線，通過跟蹤回訪未發(fā)現(xiàn)與試驗藥物有關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。

3 討 論

磁共振胰膽管成像(MRCP)作為無創(chuàng)性顯示胰膽管結(jié)構(gòu)的影像檢查技術(shù), 其成像原理是利用水的橫向弛豫時間長在重T2加權(quán)圖像上顯示為高信號而周圍組織呈現(xiàn)低信號來區(qū)分管腔內(nèi)液體和管腔周圍軟組織結(jié)構(gòu)，含有液體的膽管、胰管在MRCP圖象上顯示為高信號影從而達到與直接胰膽管造影類似的效果，并且可多角度、多方位的顯示膽道結(jié)構(gòu)[2-5]。MRCP能夠清楚顯示胰膽管系統(tǒng)的正常解剖形態(tài)，對肝外膽管顯示率達100%，膽管的1～2級分支顯示率超過90%，對主胰腺管的顯示率約為96%，對于膽管梗阻是否存在及梗阻的部位，MRCP的顯示準(zhǔn)確率分別為91%和100%，診斷膽管變異的診斷敏感性為92.63%，對胰膽管疾病的診斷價值越來越得到臨床醫(yī)生的重視[6-8]。但MRCP檢查時由于胃腸道內(nèi)液體與胰膽管同時顯影,影響對胰膽管的觀察,尤其是胃竇與十二指腸橫跨過右上腹,不可避免地對膽總管中下段的顯示產(chǎn)生干擾, 是影響MRCP成像質(zhì)量的重要原因之一[9-10]。

檢查前患者禁食禁水?dāng)?shù)小時可以減少胃腸道內(nèi)的潴留液體，但患者胃腸道內(nèi)還是常常會有液體潴留而干擾圖像質(zhì)量，通過口服胃腸道陰性對比劑可以消除或明顯抑制胃腸道內(nèi)潴留液體的信號，使胰膽管顯影更加清晰而提高MRCP的圖象質(zhì)量[11-12]。以往研究報道的胃腸道陰性對比劑種類很多，有氣體類、鐵離子類、超順磁性氧化鐵離子類、順磁性Gd-DTPA溶液及硫酸鋇溶液等。氣體因口服不方便且在腸道內(nèi)難以均勻分布而未能應(yīng)用于MRCP；口服鐵離子類對比劑利用鐵的順磁性作用降低胃腸道內(nèi)液體的高信號，但鐵離子的濃度受規(guī)定極限量限制而影響圖像效果，且服用后可有上腹部不適、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀限制了其在臨床上的應(yīng)用；口服硫酸鋇混懸液則因鋇劑容易產(chǎn)生分層現(xiàn)象且在胃內(nèi)潴留液較多時鋇劑被稀釋抑制效果下降也少有被臨床采用；國內(nèi)外亦有用稀釋的靜脈注射液Gd-DTPA作為口服胃腸道陰性對比劑用于MRCP取得較好效果，但Gd-DTPA昂貴的價格限制其被廣泛應(yīng)用的；呂傳國等[13]使用枸櫞酸鐵銨溶液作為胃腸道陰性對比劑取得了較好的效果，但一些患者對溶液的顏色和口感較難接受。

氯化錳口服溶液的有效成分是氯化錳四水合物中的錳，錳離子(Mn2+)具有很強的順磁性，Mn2+其不成對電子造成局部磁場不均勻，組織中的氫質(zhì)子的衰減時間縮短，使失相位過程加速，從而使T1、T2弛豫時間縮短，因T2弛豫時間縮短產(chǎn)生T2WI低信號，口服后與胃腸道內(nèi)潴留液體混合后使其信號得以完全抑制，在MRCP成像中呈現(xiàn)陰性造影效果。其作為磁共振成像的口服消化道造影劑由日本明治乳業(yè)株式會社在1994年開始研發(fā)并于2006年4月批準(zhǔn)上市，本試驗使用的為其國內(nèi)仿制藥，30例病例口服氯化錳口服溶液后胃與十二指腸內(nèi)液體高信號被明顯有效抑制，明顯提高了MRCP 的圖像質(zhì)量，對胰膽管各解剖結(jié)構(gòu)的顯示在服藥前后具有顯著性差異；并且我們發(fā)現(xiàn)對服藥前后MRCP圖像綜合評價優(yōu)良率的提高也具有統(tǒng)計學(xué)的差異。

在前期的藥理研究中表明健康成人口服18、54和162mg(錳為5、15和45mg)的氯化錳給藥前后血液中錳的濃度均未變化，血清中錳濃度達不到定量界限(xmg/mL)程度的濃度，判斷氯化錳溶液中錳的吸收量極少。在服用48個小時后尿液中排泄了0.001～0.007%的錳含量，糞便中排泄了88%的錳含量，腸道吸收非常有限[14]。人類和動物一樣，尿液中的錳排泄量很少而糞便中的排泄量較多。錳在體內(nèi)主要存在狀態(tài)是二價離子和氧化三價離子、在體內(nèi)代謝不會產(chǎn)生不可逆的結(jié)構(gòu)變化[15]，因此氯化錳口服溶液作為口服胃腸道對比劑是安全的。在日本進行的213例臨床試驗中的輕度胃腸道副作用發(fā)現(xiàn)例數(shù)為38例(發(fā)現(xiàn)率17.8%)，未發(fā)現(xiàn)與試驗藥物有關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。本研究所用的氯化錳口服溶液為其仿制藥物，本組30例病人口服后均未出現(xiàn)任何不適反應(yīng)，亦未發(fā)現(xiàn)與試驗藥物有關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，實驗結(jié)果與文獻報道一致，氯化錳口服溶液無色無味，病人易接受，服后很快到達十二指腸，患者口服幾分鐘后即可進行檢查，使得檢查前準(zhǔn)備工作簡單方便。

綜上所述，氯化錳口服溶液作為MRCP檢查用口服胃腸道陰性對比劑是安全、有效的，其無色無味，使用簡單方便，能明顯抑制胃腸道內(nèi)潴留液體的高信號，顯著改善MRCP圖像質(zhì)量。

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