薛楊央 汪 會(huì) 余文靜張 丹 許阿磊 徐慧琴

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(安徽 合肥 230022)

肺臟是乳腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移靶器官，乳腺癌患者孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodule，SPN)的診斷仍然是當(dāng)今臨床治療面臨的挑戰(zhàn)。雖然12%的肺轉(zhuǎn)移瘤可以表現(xiàn)為肺內(nèi)孤立性病變，但同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道原發(fā)性肺癌是乳腺癌患者最常見(jiàn)的第二原發(fā)惡性腫瘤[1-2]。不同的腫瘤類型需要不同的治療方案，原發(fā)性肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是腫瘤全切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃，而乳腺癌轉(zhuǎn)移瘤則需要進(jìn)行全身治療，并且直接影響乳腺癌治療方案的選擇。

支氣管鏡和CT引導(dǎo)下穿刺是SPN診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但有些病例即使通過(guò)冰凍切片也無(wú)法準(zhǔn)確鑒別原發(fā)性肺癌和肺轉(zhuǎn)移瘤[3]。隨著分子影像學(xué)的發(fā)展，18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value，SUVmax)、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)及糖酵解總量(total lesion glycolysis，TLG)等定量參數(shù)能夠提供腫瘤形態(tài)學(xué)之外的代謝信息，已廣泛應(yīng)用于評(píng)估肺結(jié)節(jié)的病理分型[4-5]。然而，關(guān)于孤立性轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)性肺癌鑒別診斷的研究很少。

本研究回顧性分析了乳腺癌患者肺內(nèi)孤立性轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)性肺癌的PET/CT代謝參數(shù)、形態(tài)學(xué)特征以及部分臨床病理特征，探討18F-FDG PET/CT聯(lián)合臨床病理特征在乳腺癌患者SPN診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年1月至2022年3月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理確診乳腺癌并伴有SPN的80例患者的臨床資料和18F-FDG PET/CT圖像，患者年齡36～76歲，中位年齡59歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)確診乳腺癌的女性患者，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)治療、放療(radiation therapy，RT)、新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)或尚未進(jìn)行規(guī)范化治療；經(jīng)胸部CT或PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)最短徑＞8mm的SPN；結(jié)節(jié)經(jīng)手術(shù)切除或CT引導(dǎo)下穿刺后有病理學(xué)報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有其他原發(fā)惡性腫瘤病史；臨床病理資料和18F-FDG PET/CT影像學(xué)資料不完整。

1.2 臨床病理特征分析乳腺癌患者的臨床病理特征包括年齡、吸煙史、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和CA15-3水平、T和N分期、臨床分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期)、治療方法(手術(shù)/手術(shù)+NAC/手術(shù)+RT)，乳腺癌手術(shù)切除與新發(fā)SPN之間的無(wú)病時(shí)間間隔(disease-free interval，DFI)。依據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(american joint committee on cancer，AJCC)對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行TNM分期和臨床分期。血清CEA＞5ng/mL為陽(yáng)性，血清CA153＞26ng/mL為陽(yáng)性。

1.3 18F-FDG PET/CT顯像18F-FDG PET/CT掃描前患者需空腹6h以上，血糖控制在11.0mmol/L以內(nèi)。經(jīng)患者肘靜脈注射18F-FDG(3.7-5.55MBq/Kg，放射化學(xué)純度大于95%)后平臥休息50～60min，排空尿液，隨后使用Biography 64 TruePoint PET/CT掃描儀(Siemens公司, 德國(guó))進(jìn)行圖像采集。掃描范圍自顱頂至股骨中段，PET成像使用3D模式采集，5～6個(gè)床位，1.5min/床位，用CT圖像進(jìn)行衰減校正、迭代重建獲得PET圖像。螺旋CT掃描參數(shù)：管電壓120kV，管電流采用CARE Dose 4D技術(shù)，根據(jù)組織密度自動(dòng)調(diào)節(jié)管電流大小，層厚5mm，螺距0.8，準(zhǔn)直1.5mm，矩陣128×128。掃描結(jié)束后分別獲取全身或局部的冠狀位、矢狀位、橫斷位的CT、PET以及PET/CT融合圖像。最后針對(duì)肺結(jié)節(jié)加掃薄層CT平掃，層厚1.25mm。

1.4 18F-FDG PET-CT圖像分析由2名具有10年以上PET-CT診斷經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科診斷醫(yī)師對(duì)肺內(nèi)病灶進(jìn)行測(cè)量和評(píng)估，存在分歧時(shí)通過(guò)協(xié)商最終取得一致性意見(jiàn)。18F-FDG PET/CT定量參數(shù)測(cè)量和計(jì)算在MedEx后處理工作站(麥迪克斯科技有限公司，北京)進(jìn)行。在CT圖像上選擇肺內(nèi)腫瘤的最大層面沿腫瘤邊緣勾畫感興趣區(qū)(the region of interest，ROI)，使用后處理軟件通過(guò)迭代自適應(yīng)算法測(cè)定勾畫腫瘤邊緣的閾值，根據(jù)ROI自動(dòng)測(cè)量腫瘤的SUVmax、SUVmean和MTV，隨后計(jì)算病灶的TLG，TLG=SUVmean×MTV(cm3)。肺門和/或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PET/CT診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)淋巴結(jié)短徑＞10mm；(2)CT值＜70HU；(3)FDG攝取高于同層面縱隔大血管的FDG攝取。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)淋巴結(jié)長(zhǎng)徑＞10mm或短徑＞5mm；(2)FDG攝取高于同層面背景實(shí)質(zhì)攝取。

高分辨CT圖像評(píng)價(jià)的形態(tài)學(xué)特征包括：SPN的大小(最長(zhǎng)徑；最短徑)，位置(周圍區(qū)：肺野外1/3；中央?yún)^(qū)：肺野內(nèi)2/3)，分布(乳腺癌同側(cè)肺野；乳腺癌對(duì)側(cè)肺野)，密度[純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground glass nodule，pGGN)；混合磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed GGN，mGGN)；實(shí)性結(jié)節(jié)]，邊界(清晰；不清晰)，以及有無(wú)“分葉”征、“毛刺”征、胸膜“牽拉”征、血管“集束”征和“空泡”征等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0軟件(IBM，NY，USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，年齡、CEA水平、CA15-3水平和PET/CT定量參數(shù)等連續(xù)變量因不符合正態(tài)分布使用中位數(shù)(第5百分位數(shù)，第95百分位數(shù))[M(Q25，Q75)]表示。 使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)分析兩組計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，使用Fisher精確檢驗(yàn)分析兩組分類變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。使用Logistic回歸對(duì)有兩組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量進(jìn)行多變量分析。P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理特征本研究共納入80例乳腺癌患者，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌62例，導(dǎo)管原位癌15例，腺鱗癌2例，粘液表皮樣癌1例。依據(jù)SPN的病理類型將80例病例分為PLC組(n=48)和BCM組(n=32)，PLC組包括浸潤(rùn)性腺癌30例、原位腺癌16例、鱗狀細(xì)胞癌2例。

80例患者的臨床病理特征見(jiàn)表1?；颊叩闹形荒挲g為59(36，76)歲，僅13.8%(11/80)的入組患者有吸煙史。CEA陽(yáng)性和CA15-3陽(yáng)性患者分別占入組患者的12.5%(10/80)和5%(4/80)。對(duì)臨床病理特征的差異分析顯示，PLC組和BCM組間僅血清CEA和CA15-3水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(CEA:P=0.045，CA15-3：P=0.008)，年齡、吸煙史、臨床分期、治療方法、DFI等臨床病理學(xué)特征在PLC組和BCM組間均無(wú)顯著性差異，見(jiàn)表2。

表1 80例乳腺癌患者的臨床病理特征

表2 PLC組和BCM組的臨床病理特征差異

2.2 18F-FDG-PET/CT圖像的代謝特征以SUVmax=2.5作為18F-FDG PET/CT圖像有無(wú)FDG代謝的參考閾值時(shí)，80例患者中有61例FDG攝取陽(yáng)性，其中PLC組32例(66.7%)，BCM組29例(90.6%)，有無(wú)FDG攝取是鑒別PLC與BCM的重要指標(biāo)(P=0.016)。80例SPN的平均SUVmax值為2.67(0.45，4.48)，且BCM組SUVmax值顯著高于PLC組[1.443(0.687，2.375) vs 4.530(1.404，6.161)，P＜0.001]，見(jiàn)表3，圖1。

18F-FDG PET/CT檢出80例乳腺癌患者中肺門和/或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腋窩淋巴結(jié)和肺外器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為58.8%、31.3%和38.7%。PLC組和BCM組分別有33例(68.8%)和14例(43.8%)病例發(fā)生縱隔和/或肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.01)。此外，兩組淋巴結(jié)的SUVmax也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[2.65(1.65，5.31)vs 5.57(2.44，6.38)，P=0.032]，見(jiàn)表3，圖1。

圖1 BCM和PLC患者SPN伴肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的18F-FDG PET/CT圖像。(1A-1B)患者女，63歲，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(Ⅱ期)行手術(shù)切除和NAC后，病理結(jié)果為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肺窗、縱隔窗CT圖像可見(jiàn)右肺中葉SPN和肺門淋巴結(jié)腫大，18F-FDG PET/CT融合圖像示病變呈高攝取，SUVmax=11.7，TLG=6.48，MTV=3.33。肺門淋巴結(jié)呈高攝取，SUVmax=9.72。(1C～1D)患者女，67歲，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(Ⅱ期)行手術(shù)切除和NAC后，病理結(jié)果為右肺原發(fā)性腺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肺窗、縱隔窗CT圖像可見(jiàn)右肺中葉SPN和肺門淋巴結(jié)腫大，18F-FDG PET/CT融合圖像示病變呈高攝取，SUVmax=4.28，TLG=34.3，MTV=4.65。肺門淋巴結(jié)攝取陽(yáng)性，SUVmax=5.65。圖2 SPN的形態(tài)學(xué)特征。(2A～2D)PLC的高分辨率CT和18F-FDG PET/CT融合圖像。PLC常見(jiàn)mGGN(2A)、毛刺征(2C)、胸膜凹陷征(2C)和分葉征(2C)。(2E～2H)BCM的高分辨率CT和18F-FDG PET/CT融合圖像。BCM表現(xiàn)為類圓形的實(shí)性病灶，“毛刺”征、胸膜“凹陷”征和“分葉”征少見(jiàn)。

PLC組和BCM組分別有15例(31.2%)和10例(31.3%)患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩組間發(fā)生率和SUVmax均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(發(fā)生率：P=1.0，SUVmax：P=0.068)。18F-FDG PET/CT還檢測(cè)到多發(fā)的肺外器官轉(zhuǎn)移，包括：肝臟(7/80，8.8%)、骨骼(5/80，6.3%)和腦實(shí)質(zhì)(2/80, 2.5%)， 兩組間肺外器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.15)。PLC組與BCM組上述18F-FDG PET/CT特征的差異分析，見(jiàn)表3。

表3 PLC組和BCM組的18F-FDG PET/CT代謝特征差異

2.3 CT圖像的形態(tài)學(xué)特征BCM組pGGN 0例(0%)、mGGN 4例(12.5%)，發(fā)生率均低于PLC組(P=0.001)?！胺秩~”征(P＜0.001)、“毛刺”征(P＜0.001)和胸膜“牽拉”征(P=0.014)是PLC的典型形態(tài)學(xué)特征，在兩組SPN的鑒別診斷中存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 兩組間腫瘤部位、大小、邊界及血管集束征等形態(tài)特征無(wú)明顯差異。PLC組與BCM組形態(tài)學(xué)特征見(jiàn)圖2，兩組的差異分析，見(jiàn)表4。

表4 PLC組和BCM組的形態(tài)學(xué)特征差異

2.4 乳腺癌患者SPN診斷的多因素分析Logistic回歸分析顯示，SPN的SUVmax和分葉征、胸膜牽拉征等形態(tài)學(xué)特征是乳腺癌患者SPN診斷的重要預(yù)測(cè)因素。臨床病理特征和其他18F-FDG PET/CT 特征在PLC和BCM的鑒別診斷中無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，見(jiàn)表5。

表5 乳腺癌患者SPN的臨床病理特征和18F-FDG PET/CT特征的Logistic回歸多因素分析

3 討 論

3.1 18F-FDG PET/CT在SPN診斷中的應(yīng)用價(jià)值既往對(duì)乳腺癌患者新發(fā)SPN的研究顯示，BCM和PLC在乳腺癌患者中發(fā)生率相似且很難鑒別，而不同的SPN診斷結(jié)果將直接影響患者的治療方案，因此，尋找準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)的SPN診斷方法對(duì)乳腺癌患者SPN的早期診斷和治療具有重要意義[6]。18F-FDG PET/CT已被廣泛應(yīng)用于惡性SPN的診斷和臨床分期，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)推薦PET/CT用于8mm以上SPN的診斷，2020.1版國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦PET/CT用于診斷局部晚期乳腺癌的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，說(shuō)明18F-FDG PET/CT可能在乳腺癌患者SPN的診斷中發(fā)揮重要的作用[7-8]。

3.2 臨床病理特征在乳腺癌患者SPN鑒別診斷中的價(jià)值CEA是對(duì)肺腺癌和乳腺癌均敏感的血清腫瘤標(biāo)志物，CA15-3是對(duì)乳腺癌高度敏感的特異性大分子糖蛋白抗原，兩者均可用于乳腺癌及其轉(zhuǎn)移性疾病的監(jiān)測(cè)[9-10]。本研究中，雖然PLC和BCM組間血清CEA和CA15-3水平均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是PLC組的CEA陽(yáng)性率(18.8%)和BCM組的CA15-3陽(yáng)性率(1%)都很低，說(shuō)明兩者對(duì)SPN診斷的特異性高而敏感性低，同時(shí)也與多因素分析中CEA和CA15-3不是SPN鑒別診斷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的結(jié)果相吻合。既往研究顯示，年齡和DFI是原發(fā)乳腺癌、胃癌等患者SPN鑒別診斷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但兩者在本研究中不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其原因可能與不同研究的隨訪時(shí)間差異有關(guān)，DFI周期過(guò)長(zhǎng)、患者隨訪時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或失訪都可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚[11-13]。

3.3 18F-FDG PET/CT代謝特征和CT形態(tài)學(xué)特征在乳腺癌患者SPN鑒別診斷中的價(jià)值對(duì)于18F-FDG PET/CT代謝特征的分析顯示，F(xiàn)DG攝取類型和肺結(jié)節(jié)的SUVmax是診斷SPN的重要代謝指標(biāo)。以SUVmax=2.5為閾值時(shí)，F(xiàn)DG攝取陰性的SPN多為原發(fā)性肺腺癌，且形態(tài)學(xué)上可表現(xiàn)為pGGN 和mGGN[14]。由于PLC組部分FDG攝取陰性GGN病灶的影響，PLC組SPN的平均SUVmax顯著低于BCM組。既往研究關(guān)于SUVmax對(duì)SPN的診斷價(jià)值存在爭(zhēng)議，可能與不同的樣本量和入組PLC的不同病理類型不同有關(guān)[15-16]。

18F-FDG PET/CT對(duì)肺門和/或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷具有高度靈敏性(81.3%)和特異性(79.4%)[17]。本研究顯示，PLC組肺門和/或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯高于BCM組，說(shuō)明當(dāng)18F-FDG PET/CT發(fā)現(xiàn)肺門和/或縱隔淋巴結(jié)腫大時(shí)應(yīng)首先考慮PLC。但PLC組肺門和/或縱隔淋巴結(jié)的平均SUVmax低于BCM組，該結(jié)果可能與PLC組原發(fā)性肺癌的病理學(xué)類型有關(guān)。與之相反，PLC組和MBC 組的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能僅與原發(fā)性乳腺癌有關(guān)，而與轉(zhuǎn)移性病變不相關(guān)[18]。

在SPN形態(tài)學(xué)的分析中，PLC的一些經(jīng)典特征包括GGO、“分葉”征、“毛刺”征和胸膜“牽拉”征是SPN診斷的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。這些形態(tài)學(xué)特征能夠反映原發(fā)性肺癌的組織學(xué)特征。原發(fā)性肺腺癌的病理學(xué)分型包括腺泡狀、實(shí)性結(jié)構(gòu)伴粘液形成、混合型等多種亞型，對(duì)應(yīng)于CT圖像中的GGO或mGGO，是原位腺癌或微浸潤(rùn)腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[19]。分葉征是同一實(shí)體腫瘤內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)速度各異的影像學(xué)表現(xiàn)，反映了PLC的異質(zhì)性[20]。毛刺征與小葉間隔增厚、肺血管或淋巴管被腫瘤細(xì)胞阻塞有關(guān)，反映了PLC的侵襲性生長(zhǎng)特征[21]。胸膜牽拉征表示臟層胸膜向肺部回縮，多見(jiàn)于貼壁生長(zhǎng)的浸潤(rùn)性腺癌[22]。既往研究顯示，“分葉”征、“毛刺”征和胸膜“牽拉”征是浸潤(rùn)性肺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高達(dá)90%[23-25]。

本研究存在一些局限性。首先，由于入組周期長(zhǎng)和部分患者的病理資料不完善，本研究未將乳腺癌的ER、PR、HER-2等分子生物學(xué)特征納入研究。其次，由于樣本量的限制，未對(duì)乳腺癌和PLC進(jìn)行不同病理類型的分組研究。后期本研究將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并完善病理學(xué)資料，對(duì)18F-FDG PET/CT的診斷價(jià)值進(jìn)行進(jìn)一步的探討。

綜上所述，18F-FDG PET/CT結(jié)合臨床病理特征有助于乳腺癌患者SPN的診斷。18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)SUVmax、分葉征和胸膜凹陷征等形態(tài)學(xué)特征是乳腺癌患者SPN診斷的有價(jià)值的預(yù)測(cè)因素。