孫承博，張珠寶，陳藝中，匡禹豪，廖小建，馮鵬舉

暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院，廣州 510632

官能團(tuán)及其轉(zhuǎn)化是有機(jī)化學(xué)最基礎(chǔ)的知識點，通過實驗了解官能團(tuán)的反應(yīng)性質(zhì)是掌握相關(guān)知識最直接的手段。將常見官能團(tuán)的選擇性連續(xù)轉(zhuǎn)化融入一個緊湊的反應(yīng)中，則便于學(xué)生直觀學(xué)習(xí)。本設(shè)計實驗的開展，有助于學(xué)生獲得如下訓(xùn)練：第一，通過對現(xiàn)象的觀測、結(jié)果的分析，使實驗者了解各官能團(tuán)的聯(lián)系以及反應(yīng)選擇性的控制和實現(xiàn)；第二，通過緊湊多步的實驗設(shè)計，使實驗者實驗時更專注于試驗本身，減少以往有機(jī)反應(yīng)不必要的實驗等待過程，促使實驗者統(tǒng)籌規(guī)劃實驗進(jìn)行，做到有條不紊；第三，通過原位三步反應(yīng)加料時間和方式的掌握，使學(xué)生了解觀察實驗現(xiàn)象的重要性以及反應(yīng)時間對實驗結(jié)果的影響；第四，硝基是涉及轉(zhuǎn)化反應(yīng)較豐富的官能團(tuán)，通過該反應(yīng)學(xué)習(xí)加深對基本官能團(tuán)的認(rèn)識，了解硝基轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的監(jiān)測方法和產(chǎn)物數(shù)據(jù)表征；最后，通過該實驗，使學(xué)生具備學(xué)科前沿研究的基本技能，創(chuàng)新性利用所學(xué)知識解決問題，并培養(yǎng)良好的科研素養(yǎng)(圖1)。

圖1 官能團(tuán)轉(zhuǎn)化及硝基轉(zhuǎn)化多樣性示例

鄰氨基酚類化合物廣泛地存在于藥物分子中，如GSK2126458，一種高效的口服磷脂酰肌醇III激酶抑制劑(PI3K)，再如BMS-488043是治療HIV感染的特殊小分子[1]。盡管這類分子展現(xiàn)出非常出色的藥用價值，但關(guān)于這類分子實用的合成策略非常少見[2]。最早使用的合成方法是醇與各類缺電子芳基化合物發(fā)生SNAr型取代反應(yīng)，而后再經(jīng)硝基還原實現(xiàn)[3]；金屬催化的氨化及烷氧基化反應(yīng)是合成此類化合物的常用方法，然而此方法的開展常需要對原料進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化，且反應(yīng)中官能團(tuán)兼容性較差[4]。N-芳基-O-保護(hù)的羥胺衍生物經(jīng)[3,3]-σ重排是一個比較便捷的得到鄰氨基酚類衍生物的途徑[5,6]，少數(shù)一些報道展示了此方法的高效性[7]。這類重排反應(yīng)的實現(xiàn)依賴于原料芳基羥胺化合物的高效合成，通常羥胺化合物久置空氣中容易氧化[8]，同時芳基羥胺由硝基芳烴選擇性還原得到，一般產(chǎn)物中會夾雜芳胺等副產(chǎn)物，分離十分困難[9]，大大限制了此方法的應(yīng)用。

利用[3,3]-σ重排由芳基羥胺衍生物獲得鄰氨基酚衍生物最關(guān)鍵的是如何高效、高選擇性地實現(xiàn)硝基轉(zhuǎn)化為羥胺以及羥胺的選擇性保護(hù)。我們嘗試以穩(wěn)定易得的芳基硝化物為原料，將幾步反應(yīng)在一鍋內(nèi)實現(xiàn)，避免中間體的分離和保存。眾所周知，官能團(tuán)選擇性轉(zhuǎn)化的實現(xiàn)，需要精確選擇反應(yīng)試劑、掌控反應(yīng)時間、調(diào)整加料策略。本實驗選擇活性較高的銠碳金屬負(fù)載型催化劑，利用水合肼原位產(chǎn)生氫氣為還原劑，實現(xiàn)高效、高選擇性還原芳基硝化物為芳基羥胺，而后滴加乙酰氯的四氫呋喃溶液以及控制反應(yīng)時間，實現(xiàn)羥胺的選擇性保護(hù)，最后在三乙胺為堿的環(huán)境下，加入對甲苯磺酰氯實現(xiàn)[3,3]-σ重排，得到鄰氨基酚衍生物(圖2)。反應(yīng)過程用TLC板實時監(jiān)測，最終產(chǎn)物用1H NMR、13C NMR以及高分辨質(zhì)譜加以確證。反應(yīng)涉及多種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，現(xiàn)象豐富，反應(yīng)操作多樣，實驗時間緊湊，適合培養(yǎng)學(xué)生觀察和動手能力，同時幫助學(xué)生架構(gòu)各官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的知識網(wǎng)絡(luò)。

圖2 一鍋法實現(xiàn)芳基硝化物的多步轉(zhuǎn)化

1 實驗部分

1.1 實驗原理

1.1.1 芳基硝化物還原為羥胺

硝基化合物的還原是一個復(fù)雜的過程，常常會生成多種副產(chǎn)物，如亞硝基化合物、羥胺化合物、芳基氨化物、氧化偶氮化合物、偶氮化合物以及1,2-二烴基肼(圖3)。在中性或弱酸性條件下，硝化物的還原中間體的羥胺化合物進(jìn)一步還原的速度比較慢，這為高選擇性得到此類化合物提供了可能。本實驗以銠碳金屬負(fù)載催化劑，分解水合肼產(chǎn)生氫氣，在中性條件下快速還原硝基化合物為芳基羥胺。

圖3 硝基化合物可能的還原產(chǎn)物

1.1.2 芳基羥胺化合物的選擇性保護(hù)

羥胺化合物有兩個活性中心，即羥胺N/O親核位點。當(dāng)進(jìn)行乙酰基保護(hù)時，由于N原子親核性較強(qiáng)，優(yōu)先被保護(hù)；若反應(yīng)在較強(qiáng)堿性條件下(如三乙胺)，則羥基會被奪去氫原子，隨之進(jìn)攻保護(hù)試劑乙酰氯，得到雙保護(hù)產(chǎn)物；而選擇性N保護(hù)中間體在反應(yīng)體系中長時間不處理，其自身會發(fā)生N、O之間的乙酰基交換，而生成只有O-乙酰基保護(hù)的副產(chǎn)物(圖4)。該步驟需要控制反應(yīng)中選取的堿以去除生成的鹽酸而不易引發(fā)副反應(yīng)，同時要檢測產(chǎn)物生成后，立刻進(jìn)行反應(yīng)后處理，避免重排反應(yīng)發(fā)生。

圖4 羥胺化合物的選擇性保護(hù)

1.1.3 [3,3]-σ重排

羥胺選擇性保護(hù)的中間體在較強(qiáng)堿(三乙胺)的作用下與對甲苯磺酰氯反應(yīng)，中間產(chǎn)物在室溫下就可以經(jīng)[3,3]-σ重排獲得相應(yīng)的鄰氨基酚衍生物(圖5)。

圖5 [3,3]-σ重排反應(yīng)機(jī)理

1.2 主要儀器和試劑

1.2.1 儀器

磁力攪拌器(MS5，Lab Fish)、循環(huán)水式多用真空泵(SHZ-D III，上海儀昕科學(xué)儀器有限公司)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RV 3 eco，IKA)、三用紫外線分析儀(ZF-6，上海嘉鵬科技有限公司)、電熱鼓風(fēng)干燥箱(DGX-9053BC-1，上海?，攲嶒炘O(shè)備有限公司)、核磁共振波譜儀(NMR) (Bruker Avance 300/400 MHz，以DMSO-d6/CDCl3為溶劑，TMS作內(nèi)標(biāo)，瑞士布魯克科技有限公司)、高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀(1290LC-6545 QTOF MS，美國安捷倫科技有限公司)。

1.2.2 試劑

5% Rh on Carbon (Rh/C) (Dry，阿法埃莎化學(xué)有限公司)、碳酸氫鈉(NaHCO3) (AR，西隴科學(xué)股份有限公司)、乙酰氯(AcCl) (98%，安耐吉化學(xué)有限公司)、四氫呋喃(THF) (99.5%，安耐吉化學(xué)有限公司)、硝基苯(AR，天津市福晨化學(xué)試劑廠)、對溴硝基苯(AR，天津市福晨化學(xué)試劑廠)、對硝基苯甲酸甲酯(AR，天津市福晨化學(xué)試劑廠)、2-溴-5-硝基吡啶(AR，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司)、2-氯-5-硝基吡啶(AR，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司)、2-氯-3-溴-5-硝基吡啶和2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(AR，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司)、水合肼(NH2NH2H2O) (98%，阿拉丁試劑上海有限公司)、三乙胺(Et3N) (AR，天津市大茂化學(xué)試劑廠)、對甲苯磺酰氯(TsCl) (99%，安耐吉化學(xué)有限公司)、乙酸乙酯(EtOAc) (AR，General-Reagent)、石油醚(PE) (AR，General-Reagent)、N-2-吡咯-5-硝基吡啶(> 95%NMR純度，實驗室自制)、N-2-吡唑-5-硝基吡啶(> 95% NMR純度，實驗室自制)、N-2-引唑-5-硝基吡啶(> 95% NMR純度，實驗室自制)。

1.3 實驗步驟/方法

1.3.1 反應(yīng)嘗試及條件優(yōu)化

我們選用實驗室比較常用的四氫呋喃為溶劑，通過優(yōu)化反應(yīng)時間、?；噭┑氖褂?、加料時機(jī)的掌控，獲得了最優(yōu)的反應(yīng)條件，具體實驗條件的篩選和注意事項的聲明如下：

(1) 嘗試無水四氫呋喃和普通試劑級四氫呋喃，發(fā)現(xiàn)未干燥的四氫呋喃會大大降低銠碳的反應(yīng)活性，反應(yīng)中會有大量硝基化合物剩余，如果延長反應(yīng)時間，則硝基化合物會絕大部分生成過還原產(chǎn)物芳胺。

(2) 嘗試用含水的銠碳負(fù)載型催化劑，發(fā)現(xiàn)無法引發(fā)該反應(yīng)。

(3) 嘗試以乙酸酐代替乙酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)，發(fā)現(xiàn)乙酸酐反應(yīng)活性較低，需要較長的反應(yīng)時間，從而使反應(yīng)生成副產(chǎn)物。

(4) 反應(yīng)中我們嘗試各種堿，發(fā)現(xiàn)第二步?；磻?yīng)用碳酸氫鈉效果最好，第三步重排反應(yīng)用三乙胺效果最好。

(5) 由于對甲基苯磺酰氯為固體，其在稱量定量上有一定優(yōu)勢，但氣味較大，我們嘗試液體苯磺酰氯為替代品，發(fā)現(xiàn)其反應(yīng)效率與對甲苯磺酰氯相當(dāng)，且可以直接用針頭通過體積定量抽取，避免氣味污染空氣。若實驗室通風(fēng)效果良好，建議使用對甲苯磺酰氯，避免使用針頭，產(chǎn)生廢棄物。

(6) 本實驗選用市售的7種廉價芳基硝化物及自制3種芳基硝化物，反應(yīng)均表現(xiàn)出較高的效率，反應(yīng)具有普適性。

(7) 反應(yīng)具有豐富的現(xiàn)象，如氣體產(chǎn)生、銠碳催化劑形態(tài)的變化、溶液顏色的變化等；反應(yīng)產(chǎn)物可用多種方法觀測鑒別，如第一步羥胺產(chǎn)物具有紫外顯色性、磷鉬酸顯色性、碘熏顯色性，第二步產(chǎn)物具有紫外顯色性、碘熏顯色性，第三步反應(yīng)具有紫外顯色性、碘熏顯色性等。

1.3.2 代表性具體步驟

(1) 反應(yīng)操作(各步反應(yīng)現(xiàn)象如圖6)。

圖6 反應(yīng)的實時監(jiān)控圖示

第一階段：

反應(yīng)在室溫、空氣條件下進(jìn)行。2-溴-5硝基吡啶(1.0 mmol, 1.0 equiv.)，5% Rh/C (6.6 mg,x(Rh) =0.6%)，四氫呋喃(10.0 mL, 0.1 mol·L-1)，磁力攪拌子置于100 mL的圓底燒瓶中，混合溶液在磁力攪拌器上攪拌。水合肼(60.0 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv.)逐滴加入上述反應(yīng)液中。可觀察到反應(yīng)立刻產(chǎn)生大量氣泡，分散很好的Rh/C催化劑聚集成塊狀。反應(yīng)在室溫下攪拌0.25 h，發(fā)現(xiàn)Rh/C大量黏附于瓶底。

第二階段：

向反應(yīng)體系中加入NaHCO3(102 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv.)，隨后加入乙酰氯(1.2 mmol, 1.2 equiv.)的四氫呋喃溶液(2 mL, 0.6 mol·L-1)。反應(yīng)在室溫下攪拌0.25 h，可觀察到粘附于瓶底的Rh/C為黑色結(jié)塊，溶液顏色發(fā)生明顯變化。

第三階段：

對甲苯磺酰氯(380 mg, 2.0 equiv.)以及Et3N直接加入上述反應(yīng)溶液中，混合液在室溫下攪拌3 h。有機(jī)相直接用裝有硅藻土的砂芯漏斗過濾，用乙酸乙酯洗滌，收集有機(jī)相。

(2) 產(chǎn)物純化。

向有機(jī)相中加入硅膠，(一般投入難揮發(fā)性物質(zhì)1 g需加6 mL硅膠)，進(jìn)行干法拌樣。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干反應(yīng)液，得到產(chǎn)物分散較好的硅膠粉，經(jīng)硅膠層析柱分離，淋洗劑為石油醚(PE)和乙酸乙酯(EtOAc)(V(PE) :V(EtOAc) = 5/1至1/1)，試管收集淋洗液，薄層色譜板確定產(chǎn)物分布，合并有產(chǎn)物的組分，濃縮至干，得到白色至黃色固體，稱量計算收率，收集固體于小玻璃瓶并做好標(biāo)記，保存于冰箱。

(3) 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)測定。

反應(yīng)產(chǎn)物溶于氘代氯仿或氘代二甲亞砜，利用核磁共振波譜儀測定氫譜和碳譜，確定產(chǎn)物的純度和結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步用高分辨質(zhì)譜儀確定產(chǎn)物的正確性。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)的可重復(fù)性驗證

實驗選取2-溴-5-硝基吡啶為原料，組織三位實驗者獨立各進(jìn)行5次實驗(15次獨立實驗)，綜合評價反應(yīng)過程和效果，所得結(jié)果如圖7和表1所示。反應(yīng)過程均用薄層色譜板監(jiān)測(展開劑為V(PE) :V(EtOAc) = 3/1或5/1)，現(xiàn)象基本一致，產(chǎn)率能夠很好地復(fù)現(xiàn)。

表1 反應(yīng)的可復(fù)現(xiàn)性測試結(jié)果與分析

圖7 反應(yīng)方程式

2.2 反應(yīng)的底物兼容性驗證

得到模板反應(yīng)良好的復(fù)現(xiàn)性，我們繼續(xù)考察了該反應(yīng)的底物兼容性。反應(yīng)過程用TLC板實時跟蹤，展開劑為石油醚和乙酸乙酯(V(PE) :V(EtOAc) = 1/1至5/1)。產(chǎn)物數(shù)據(jù)用NMR及高分辨質(zhì)譜表征。結(jié)果表明反應(yīng)具有良好的底物兼容性，取代的硝基苯以及3-硝基吡啶衍生物，均能在優(yōu)化的條件下完成轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物均為白色至黃色固體，便于存放(圖8)。產(chǎn)物具有多個官能團(tuán)，便于后續(xù)衍生。

圖8 反應(yīng)的底物適用范圍探索

2.3 反應(yīng)特點、注意事項及反應(yīng)實例

2.3.1 反應(yīng)特點

該一鍋法反應(yīng)可以拆分成三步獨立反應(yīng)，每一步均能獲得較高的產(chǎn)率，其中第一步和第二步反應(yīng)后不用柱分離可直接用裝有硅藻土的砂芯漏斗過濾，即可得到核磁純度大于90%的產(chǎn)物。最終產(chǎn)物中的OTs基團(tuán)可以在堿性條件下去保護(hù)獲得羥基，乙?；Ｗo(hù)的芳胺在一定條件下脫除乙酰基，獲得芳胺，同時鄰位的氨基和羥基可繼續(xù)衍生合成各類噁唑環(huán)。

2.3.2 反應(yīng)注意事項

反應(yīng)中使用了水合肼、硝基化合物、乙酰氯等，操作時應(yīng)采用危險規(guī)避措施。學(xué)生操作時需要帶手套和護(hù)目鏡。反應(yīng)中使用活性較高的銠碳催化劑，需要快速稱量，同時其經(jīng)過多步反應(yīng)后活性降低，后處理危險性低。

2.3.3 反應(yīng)實例

現(xiàn)以其中兩個產(chǎn)物(2a和2f)合成為例，來展示化合物性狀、反應(yīng)效果和數(shù)據(jù)表征方式。

以硝基苯為原料經(jīng)選擇性還原、選擇性羥胺保護(hù)及后續(xù)[3,3]-σ重排，以81%的收率獲得了產(chǎn)物2a(圖9)。反應(yīng)分三個階段進(jìn)行，每個階段我們均利用薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測，跑板情況通過紫外顯色、磷鉬酸顯色以及碘顯色觀察，展示于圖10。產(chǎn)物由核磁氫譜、碳譜及高分辨質(zhì)譜表征，相關(guān)數(shù)據(jù)總結(jié)如下：2a為棕色固體，投入1.0 mmol原料可獲取產(chǎn)物為247 mg，產(chǎn)率為81%，產(chǎn)物Rf= 0.30 (V(PE) :V(EtOAc) = 5 : 1)；NMR數(shù)據(jù)：1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：8.22 (d,J= 8.2 Hz, 1H)，7.75 (d,J= 8.4 Hz, 2H)，7.57 (s, 1H)，7.38 (d,J= 8.2 Hz, 2H)，7.28 (d,J= 8.0 Hz, 1H)，7.02 (d,J= 8.0 Hz,1H)，6.90 (d,J= 8.0 Hz, 1H)，2.52 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：168.9，146.3，139.1，131.8，131.4，130.2，128.7，127.9，124.5，123.0，122.9，24.8，22.0。高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)：HRMS (ESI-TOF) (m/z)，理論值C15H14NO4S-([M-H]-) 304.0649，實驗值 304.0654。

圖9 化合物2a合成的反應(yīng)式

圖10 2a合成各階段的TLC板監(jiān)測圖(原料，反應(yīng)液和交叉點)

以2-氯-3-溴-5-硝基吡啶為原料經(jīng)選擇性還原、選擇性羥胺保護(hù)及后續(xù)[3,3]-σ重排，以61%的收率獲得了產(chǎn)物2f (圖11)。反應(yīng)分三個階段進(jìn)行，每個階段均利用薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測，跑板情況通過紫外顯色、磷鉬酸顯色以及碘顯色觀察，展示于圖12。產(chǎn)物由核磁氫譜、碳譜及高分辨質(zhì)譜表征，相關(guān)數(shù)據(jù)總結(jié)如下：2f為淡黃色固體，投入1.0 mmol原料可獲取產(chǎn)物為255 mg，產(chǎn)率為61% , 產(chǎn)物Rf= 0.35(V(PE) :V(EtOAc) = 5 : 1)；NMR數(shù)據(jù)：1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO, 25 °C,δ)：10.00 (s, 1H)，8.70(s, 1H)，7.87 (d,J= 8.3 Hz, 2H)，7.50 (d,J= 8.3 Hz, 2H)，2.43 (s, 3H)，2.00 (s, 3H)。13C NMR (75 MHz,(CD3)2SO, 25 °C,δ)：169.4，146.2，144.8，139.5，138.2，132.5，130.0，128.7，125.9，117.0，23.4，21.2。高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)：HRMS (ESI-TOF) (m/z)，理論值 C14H12BrClN2O4SNa+([M +Na]+) 440.9282，實驗值 440.9312。

圖11 化合物2f合成的反應(yīng)式

圖12 2f合成各階段的TLC板監(jiān)測圖(原料，反應(yīng)液和交叉點)

3 結(jié)語

本實驗結(jié)合本科有機(jī)化學(xué)的重點章節(jié)知識，將硝基化合物的多樣性和選擇性轉(zhuǎn)化有機(jī)融入一鍋法反應(yīng)中，反應(yīng)具有一定的底物普適性，反應(yīng)產(chǎn)物具有多種官能團(tuán)，便于后續(xù)衍生，且合成的鄰氨基酚類物質(zhì)在醫(yī)藥、染料等方面具有廣泛應(yīng)用。

本實驗在室溫條件下進(jìn)行，操作簡單，各步現(xiàn)象明顯便于觀察，產(chǎn)率較高，在較短時間內(nèi)完成了硝基官能團(tuán)的選擇性還原、羥胺化合物的選擇性保護(hù)以及室溫條件下[3,3]-σ重排。該反應(yīng)涉及多官能團(tuán)的連續(xù)轉(zhuǎn)化，便于學(xué)生對各類官能團(tuán)建立關(guān)聯(lián)性認(rèn)知。

實驗藥品大部分為商業(yè)可得的原料，反應(yīng)內(nèi)容涉及TLC板反應(yīng)監(jiān)測，柱層析分離純化產(chǎn)物，核磁測定反應(yīng)產(chǎn)物純度及結(jié)構(gòu)，高分辨質(zhì)譜確定產(chǎn)物分子量信息等，內(nèi)容豐富。

本反應(yīng)用時3.5 h左右，內(nèi)容貼近課本基礎(chǔ)知識，瞄準(zhǔn)學(xué)科前沿，可操作性強(qiáng)，適合用于本科創(chuàng)新實驗教學(xué)。