黃粵琪，胡靜璐,2，李 祺,3，李 淼，謝 菲，杜麗娜,2,3，金義光,2 （. 軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院輻射醫(yī)學(xué)研究所, 北京 00850；2. 河南大學(xué)藥學(xué)院, 河南 開封 7500；3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 山東 濟(jì)南 250355；. 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 北京 0093）

海拔高于3 000 米的地區(qū)在醫(yī)學(xué)上定義為高原地區(qū)。高原地區(qū)寒冷干燥、多風(fēng)少雨、紫外線強(qiáng)、大氣中氧含量和氧分壓均低于平原地區(qū)，且隨著海拔高度增加而遞減。因高原低氧環(huán)境引起的肺部疾病統(tǒng)稱為高原肺部疾病，通常有胸悶、氣短、頭痛、失眠等生理反應(yīng)[1]，嚴(yán)重的造成肺水腫，危及生命。我國高原地區(qū)廣闊，占國土總面積1/6 以上[2]，因此，高原肺部疾病對高原人民的生存和發(fā)展帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本文綜述近年來在高原肺部疾病方面的研究進(jìn)展。

1 急性高原肺部疾病——高原肺水腫

高原肺水腫(HAPE)是指從平原急進(jìn)高原后，由于低壓缺氧環(huán)境導(dǎo)致肺動脈壓突然升高、肺毛細(xì)血管容量增加、膜通透性改變，使血管中液體滲出至肺間質(zhì)及肺泡，從而引起的特發(fā)性疾病，是一種可危及生命的非心源性肺水腫[3]。HAPE 是高原病中較常見的急性病，臨床上會出現(xiàn)頭痛、呼吸困難、咳嗽、活動受限等一系列癥狀，病情發(fā)展迅速，嚴(yán)重威脅進(jìn)入高原人員的生命安全[4]。HAPE 發(fā)病主要取決于上升速度、運動強(qiáng)度和絕對海拔高度。假如上升速度過快、海拔過高，每個人都可能患HAPE[5]。

HAPE 病理特征[6]主要為：肺動脈壓和肺血管阻力增加，毛細(xì)血管通透性改變，血管內(nèi)液體流入胞間。治療后臨床癥狀改善，血流動力學(xué)恢復(fù)正常，細(xì)胞因子數(shù)量恢復(fù)正常。

1.1 發(fā)病機(jī)制

1.1.1 毛細(xì)血管通透性增加

HAPE 患者缺氧后，血管內(nèi)壓力增加，導(dǎo)致微循環(huán)過度充盈，毛細(xì)血管壓力增加，非炎性介質(zhì)致毛細(xì)血管損傷，氣血屏障通透性升高，膜通透性功能改變，使蛋白和紅細(xì)胞漏出到肺間質(zhì)和肺泡，導(dǎo)致O2和CO2在肺泡和肺毛細(xì)血管間交換時受到阻礙，血液得不到充足氧氣，支氣管肺泡液中紅細(xì)胞數(shù)量及蛋白濃度增加。炎癥是否是HAPE 的主要機(jī)制還不明確。有研究證明IL-1、TNF-α、IL-8、前列腺素E2 和白三烯B4 等炎性因子含量增加，說明炎癥反應(yīng)參與了肺水腫形成[7]；但也有研究發(fā)現(xiàn)早期HAPE 特征表現(xiàn)為肺動脈壓升高，導(dǎo)致肺間質(zhì)及肺泡中富含液體并有輕度出血的水腫，但白細(xì)胞、細(xì)胞因子等水平正常[4,6]。筆者認(rèn)為HAPE 是一種急性反應(yīng)，主要由肺動脈壓力升高所致，炎癥反應(yīng)是其結(jié)果，反過來可進(jìn)一步加重HAPE。

1.1.2 水通道蛋白變化

水通道蛋白(AQP)廣泛分布于大部分生物的細(xì)胞膜上，其中肺組織AQP 有6 種，包括AQP1、3、4、5、8、9。AQP1 主要位于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和II 型肺泡上皮細(xì)胞上，可主動重吸收肺血管及間質(zhì)的體液，可調(diào)節(jié)肺間質(zhì)水腫[8]。AQP5 主要位于I 型肺泡上皮細(xì)胞，可清除肺泡腔內(nèi)液體，主要調(diào)節(jié)肺泡水腫。AQP3 位于II 型肺泡上皮細(xì)胞。AQP4 位于肺泡上皮細(xì)胞[9]。肺水腫的形成和消除包括被動和主動機(jī)制：被動機(jī)制由肺組織、體液及濾過機(jī)制等物理特性決定；主動機(jī)制是機(jī)體主動清除肺泡聚集的體液，其中AQP 可能起到主要作用[10]，見圖1。

圖1 水通道蛋白下降引發(fā)高原肺水腫發(fā)病機(jī)制示意圖

1.1.3 肺泡對液體的清除能力降低

在低氧環(huán)境下，氧化應(yīng)激引起自由基增加，可抑制肺組織細(xì)胞膜Na+-K+-ATP 酶功能。正常Na+-K+-ATP 酶將胞內(nèi)Na+轉(zhuǎn)移到胞外，如果功能受到抑制將引起Na+的胞內(nèi)蓄積，缺氧時肺內(nèi)液體的清除能力下降，導(dǎo)致肺水腫[11]。

1.2 治療藥物

預(yù)防高原病的最好方法是漸進(jìn)性緩慢上升到高海拔地區(qū)[12-14]，但在特殊情況下，如急進(jìn)高原或乘坐飛機(jī)直達(dá)高海拔地區(qū)，無法做到逐漸上升。此時如發(fā)生肺水腫，最有效的方法是高壓氧治療，吸入氧氣可迅速提高血氧飽和度和動脈血氧分壓，緩解肺血管收縮，降低肺動脈壓，從而改善機(jī)體缺氧狀態(tài)。高原病藥物可分為預(yù)防和治療用藥，高原病的預(yù)防重于治療。預(yù)防藥物主要包括乙酰唑胺、地塞米松和銀杏提取物等。

1.2.1 乙酰唑胺

乙酰唑胺是預(yù)防急性高原病的首選藥物。它是一種碳酸酐酶抑制劑，能增加重碳酸鹽的排出，促進(jìn)利尿，同時刺激呼吸道，增加動脈氧分壓，并減少腦脊液生成，促進(jìn)血腦屏障的離子轉(zhuǎn)運[12]。乙酰唑胺可能是通過抑制缺氧狀態(tài)下肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，進(jìn)而影響平滑肌收縮發(fā)揮作用[15]。預(yù)防性使用乙酰唑胺可增加低壓低氧情況下血清和肺組織中一氧化氮合酶的活性，促進(jìn)NO 合成和釋放，降低肺動脈壓力，達(dá)到預(yù)防高原肺水腫的目的[16]。

1.2.2 地塞米松

地塞米松是一種強(qiáng)效長效皮質(zhì)類固醇藥物[17]，用于防治大鼠高原肺水腫可能包括以下機(jī)制[16,18-20]：①減輕氧化應(yīng)激所致的急性肺損傷；②減輕炎癥反應(yīng)；③增強(qiáng)肺組織Na+-K+-ATP 酶活力，進(jìn)而增強(qiáng)肺內(nèi)液體清除能力，防止蛋白滲出；④增加肺組織內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)，進(jìn)而增加NO 合成及釋放；⑤調(diào)節(jié)肺組織 AQP1 表達(dá)，促進(jìn)體液重吸收。

1.2.3 布地奈德

布地奈德是一種具有抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，屬于長效三環(huán)類抗組胺藥物，起效快、作用強(qiáng)，能競爭性結(jié)合組胺H1受體，起到抗外周H1受體的作用，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成與釋放，有效拮抗白三烯、前列腺素和血小板激活因子，減少組胺、細(xì)胞生長因子和趨化因子等過敏活性介質(zhì)的釋放并降低活性，緩解抗原抗體結(jié)合時激發(fā)的酶促過程，達(dá)到減輕平滑肌收縮反應(yīng)和改善臨床癥狀的目的[21-22]。目前，臨床上布地奈德主要用于治療哮喘，提高哮喘患者的肺功能，也用于預(yù)防高原肺水腫。

1.2.4 硝苯地平

硝苯地平是一種鈣通道阻滯劑，可與Ca2+競爭Ca2+載體系統(tǒng)，從而阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外Ca2+通過細(xì)胞膜上Ca2+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并可干擾Ca2+利用，直接舒張血管平滑肌，擴(kuò)展外周小動脈，使外周阻力降低[21]。

1.2.5 銀杏葉提取物

銀杏葉提取物主要成分是黃酮類、萜類內(nèi)酯、氨基酸、微量元素等多種化學(xué)成分，具有抗氧化、保護(hù)微血管平滑肌細(xì)胞、抑制血小板聚集和血栓形成、改善微循環(huán)的藥理作用，定喘止咳、益腎潤肺，補(bǔ)心養(yǎng)氣療效顯著[23]。銀杏葉提取物可抑制TNF-α、IL-6 表達(dá)[24]；同時作為一種抗氧化成分，可清除氧自由基，阻斷血小板活化因子，起到預(yù)防急性高原病的作用[25]。銀杏內(nèi)酯B 是銀杏葉提取物中一組具有較強(qiáng)生物活性的萜類化合物，是一種強(qiáng)血小板活化因子拮抗劑，有神經(jīng)保護(hù)作用，可改善急性高原缺氧致大鼠認(rèn)知功能損傷[26]。

1.2.6 血管活性腸肽

血管活性腸肽（VIP）是肺組織和鼻黏膜中最豐富的神經(jīng)多肽之一。它可直接作用于血管平滑肌細(xì)胞。VIP 由血管壁外膜與肌層之間的神經(jīng)釋放，與平滑肌VIP 受體結(jié)合后，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀單磷酸腺苷、環(huán)磷酸鳥苷增加，導(dǎo)致平滑肌舒張。VIP還可抑制肺內(nèi)肥大細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，與T 淋巴細(xì)胞相互作用參與氣道局部免疫調(diào)節(jié)。同時，VIP 可清除肺內(nèi)自由基，預(yù)防肺水腫造成的肺部損傷[11]。

2 慢性高原肺部疾病——肺動脈高壓

肺動脈高壓（PAH）是一種進(jìn)行性疾病，特征是肺小動脈重塑導(dǎo)致肺動脈壓升高。該疾病的血液動力學(xué)定義是靜息時平均肺動脈壓≥25mmHg，運動時正常左心室充盈壓≥30mmHg。PAH 是由于不受控制的肺血管重塑，導(dǎo)致肺血管阻力增加， 高肺血管阻力會導(dǎo)致肺動脈壓進(jìn)行性升高和持續(xù)血管收縮，導(dǎo)致適應(yīng)性差的右心室肥大，最終會因心力衰竭而死亡[27]。

2.1 肺動脈高壓的分類及發(fā)病機(jī)制

2013 年第五屆世界肺動脈高壓研討會將PAH分為5 類，其中高原肺動脈高壓（HAPH）屬于第3 類[28]。HAPH 是由于高原低壓低氧條件下，生理代償性增加肺換氣、肺動脈壓力增加引起的高原地區(qū)特有疾病[29]，其發(fā)病率、死亡率在世居人群、長期移居高原人群中均較高，且男性高于女性。隨海拔高度的升高及居住年限延長而增加，在同一海拔地區(qū)，移居漢族人的發(fā)病率顯著高于藏族[30]。

在長期慢性缺氧條件下，肺血管重構(gòu)會逐漸發(fā)展，成為導(dǎo)致肺動脈高壓的主要因素，其病理特征主要表現(xiàn)為：①血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及增殖；②血管平滑肌細(xì)胞的增殖與表型轉(zhuǎn)換；③無肌性小動脈肌化；④外膜成纖維細(xì)胞增生及胞外基質(zhì)沉積[10]。這些改變都會導(dǎo)致肺血管管腔狹窄、順應(yīng)性下降、阻力升高，最終因右心負(fù)荷增加、右心衰竭而死亡。

2.2 治療藥物

2.2.1 前列環(huán)素

前列環(huán)素即前列腺素I2，是血管內(nèi)皮花生四烯酸通過前列環(huán)素合酶的作用得到的產(chǎn)物[31]，是一種全身性和肺血管擴(kuò)張劑，通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP 生成，引起肺血管平滑肌舒張，抑制平滑肌生長及血小板聚集[31-32]。前列環(huán)素在抗增殖、抗血栓形成、抗有絲分裂和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[33]。從PAH 患者體內(nèi)分離出的肺動脈PGI2合酶活性及其代謝產(chǎn)物均減少[34]。因此前列環(huán)素類似物可用于PAH 患者。依泊汀醇是1995 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療PAH 的首個前列環(huán)素類似物。其他前列環(huán)素類似物還有伊洛前列素、曲前列環(huán)素等。

2.2.2 一氧化氮

內(nèi)皮型一氧化氮是在內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）作用下將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸得到。隨后 NO 結(jié)合并激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，生成cGMP，cGMP 則通過激活cGMP 蛋白激酶導(dǎo)致血管松弛，抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖和血小板聚集，充當(dāng)調(diào)節(jié)平滑肌收縮力的第二信使[35-36]。

2.2.3 磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶（PDEs）可通過水解將cGMP 轉(zhuǎn)化為5′-GMP 并使其失活，導(dǎo)致肺動脈血管收縮[11]。磷酸二酯酶抑制劑通過抑制cGMP 裂解，增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP 含量使血管擴(kuò)張。磷酸二酯酶3、4、5 型是在肺動脈收縮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的三種主要類型，其中 PDE-5 是肺循環(huán)中表達(dá)最豐富的同工型。西地那非于2005 年在歐洲上市，是口服PDE-5抑制劑，在加拿大和美國已獲許可用于II～I(xiàn)V 級PAH 患者。其他PDE-5 抑制劑還有他達(dá)拉非、伐地拉非等。

2.2.4 內(nèi)皮素拮抗劑

內(nèi)皮素（ET）是一種有效的肺血管收縮劑，與ET 受體（ETR）相互作用后，對血管平滑肌細(xì)胞具有增生作用。ETRA 主要位于肺動脈平滑肌細(xì)胞；ETRB 主要分布于血管肺動脈上皮細(xì)胞，而在肺動脈平滑肌細(xì)胞上較少分布[37]。ETA 激活會誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的血管收縮和增殖[13]。ETB 拮抗劑則可能通過從上皮細(xì)胞釋放NO 和前列環(huán)素來誘導(dǎo)血管舒張[38]。PAH 患者血漿和肺動脈ET-1 表達(dá)較高，這與疾病嚴(yán)重程度（包括血管重塑程度）直接相關(guān)[39]。波生坦是第一個被批準(zhǔn)用于PAH 治療的口服ETRA 和ETRB 拮抗劑。安立生坦是一種口服選擇性ETRA 拮抗劑。馬西替坦是FDA 新批準(zhǔn)的口服ETRA、ETRB 拮抗劑。此外， VIP 也是肺動脈高壓的重要靶標(biāo)（圖2）。

圖2 內(nèi)皮素受體拮抗劑治療肺動脈高壓的作用機(jī)制

2.2.5 酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶是一種普遍存在的蛋白質(zhì)家族。某些血小板源性生長因子（如血小板衍生生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子2、血管內(nèi)皮生長因子等）與其受體結(jié)合后會誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸殘基自磷酸化，繼而作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)肺動脈平滑肌的異常增殖和遷移，使肺血管重塑，從而導(dǎo)致肺動脈高壓[40]。抑制酪氨酸激酶可逆轉(zhuǎn)肺血管重塑、降低肺血管阻力，成為治療PAH 的新策略，代表藥物有伊馬替尼[41]。

2.2.6 Rho 激酶抑制劑

Rho 激酶（ROCK）是調(diào)節(jié)血管收縮和細(xì)胞增殖的重要細(xì)胞內(nèi)信號分子。 ROCK 有兩種亞型：ROCK1主要分布于肺和肝，而ROCK2 主要分布于心臟、大腦[42]。慢性缺氧致大鼠肺動脈高壓模型和野百合堿致嚴(yán)重肺動脈高壓患者中肺組織和肺動脈中Rho 激酶活性均顯著增高[43-44]。因此可通過抑制Rho 激酶來治療PAH。法舒地爾是目前唯一臨床使用的Rho 激酶抑制劑，它可滲透進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，在正?；虿±項l件下與ATP 競爭Rho 激酶催化區(qū)的ATP 結(jié)合位點，特異性阻斷Rho 激酶活性獲得治療（圖3）。

圖3 Rho 激酶和酪氨酸激酶在PAH 中作用

治療肺動脈高壓常用藥物及其優(yōu)缺點見表1。

表1 治療肺動脈高壓藥物的分類及主要優(yōu)缺點

3 高原脫適應(yīng)癥

高原脫適應(yīng)癥也稱為“氧中毒綜合征”或“低海拔反應(yīng)”。急進(jìn)高原后再次重返平原，因氧氣含量增高，機(jī)體對高原的適應(yīng)被打亂，機(jī)體重新調(diào)節(jié)，產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)和臨床表現(xiàn)，即為高原脫適應(yīng)或高原脫習(xí)服[21]。久居高原者進(jìn)入平原時，大概50%～80%人群會出現(xiàn)一系列臨床癥狀，如心悸、頭昏、嗜睡、乏力、腹瀉、心慌、胸部緊縮、心律失常等，恢復(fù)至正常的過程極慢[22,25]，這對于需要快速適應(yīng)新環(huán)境的職業(yè)帶來不便。因此，迅速改善高原脫適應(yīng)癥狀亦十分重要。

3.1 發(fā)病機(jī)制

當(dāng)進(jìn)入低壓低氧高原環(huán)境時，機(jī)體通過加深加快呼吸頻率、增加肺通氣量、調(diào)整通氣血流比等變化滿足對氧的需求；當(dāng)返回大氣壓、氧分壓高的平原時，不能立即適應(yīng)該環(huán)境，機(jī)體通過負(fù)反饋機(jī)制和皮膚表面氧張力感受器調(diào)節(jié)，反射性引起臟器血管收縮，使重要臟器血供減少，會出現(xiàn)胸悶、氣短甚至缺氧狀態(tài)，引起咳嗽、哮喘、胸悶甚至低氧血癥等癥狀[28,45]。

3.2 治療方法

高原脫適應(yīng)癥最有效的治療方式是高壓氧治療，它對組織缺血缺氧性損傷具有明顯保護(hù)作用[46-47]。高壓氧治療高原脫適應(yīng)癥的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)[48-49]：①高壓氧可提高紅細(xì)胞攜氧能力，增加血氧含量，紅細(xì)胞需求減少，數(shù)量和黏度降低，有利于改善微循環(huán)；②增加神經(jīng)細(xì)胞對葡萄糖的利用，有助于維持神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，減輕炎癥反應(yīng)，減少缺血組織的細(xì)胞死亡，實現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用[27]；③改善血流動力學(xué)，可明顯提高右心室功能、改善冠狀動脈循環(huán)、保護(hù)心肌結(jié)構(gòu)[50]。但該療法只能短暫改善患者的高原脫適應(yīng)癥狀，不能徹底恢復(fù)機(jī)體功能及生活能力。

除了高壓氧治療外，有很多中藥可用于治療高原脫適應(yīng)癥，如三七、銀杏葉提取物和紅景天等。它們可以清除自由基，改善炎癥反應(yīng)，從而改善高原脫適應(yīng)癥狀[51]。

4 高原肺部疾病常用劑型及給藥途徑

治療高原肺部疾病常見給藥途徑為口服和注射，缺乏針對肺部疾病的靶向性。肺部給藥系統(tǒng)作為非侵入性藥物遞送技術(shù)已成為新的研究熱點，是治療肺部疾病最直接有效的給藥途徑。肺部約有3～4 億個肺泡，總面積可達(dá)70～100 m2，吸收面積大，有豐富的毛細(xì)血管，血流量大，藥物易通過肺泡表面快速吸收。肺部的化學(xué)降解和酶降解反應(yīng)能力弱，對藥物破壞性小。藥物經(jīng)肺吸收后直接進(jìn)入血液循環(huán)，可避免肝臟首過效應(yīng)，提高藥物生物利用度[20]。更重要的是，肺吸入的藥物大部分沉積在肺部，可避免或減少對其他組織的毒副作用。相反，通?？诜蜃⑸渫緩降竭_(dá)肺的實際藥量較低，以致肺中藥物與血漿中藥物比例較低，導(dǎo)致藥效不足[52]。肺部給藥劑型主要有三種：氣霧劑、霧化吸入劑、干粉吸入劑或粉霧劑。脂質(zhì)體、納米粒、膠束、仿生載體等新技術(shù)可進(jìn)一步制備成上述三種肺部給藥制劑，實現(xiàn)局部靶向給藥，提高藥物的選擇性和特異性，進(jìn)而改善患者預(yù)后和提高治療效果（表2）。

表2 高原肺部疾病治療用藥劑型