曾 娜，王 超，孫華君，馬麗平，董曉艷 （. 上海市兒童醫(yī)院, 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院, 上海0006；. 上海市東方醫(yī)院, 上海 000）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是兒童時(shí)期最常見的慢性氣道炎癥性疾病。近年來，發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢[1-3]，嚴(yán)重影響患兒身心健康和生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。過敏性哮喘是兒童哮喘的最常見表型，IgE 介導(dǎo)的I 型變態(tài)反應(yīng)是兒童過敏性哮喘的主要免疫學(xué)機(jī)制。過敏性哮喘占重度哮喘比例為71.0%[4]，而在我國占兒童哮喘比例更高達(dá)80%以上[2]。目前我國哮喘總體控制水平尚不理想，多中心調(diào)查結(jié)果顯示[5]，近20%的哮喘患兒控制不佳。

奧馬珠單抗是全球第一個用于哮喘生物靶向治療的重組人源化抗IgE 單克隆抗體，可通過多種途徑作用于效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而快速有效地控制過敏癥狀[6]。2017 年8 月國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)奧馬珠單抗上市，2018 年7 月在國內(nèi)兒科人群臨床應(yīng)用。近4 年國內(nèi)臨床實(shí)踐[7-10]證實(shí)，奧馬珠單抗對于過敏性哮喘兒童合并過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、食物過敏等有較好臨床療效。隨著奧馬珠單抗在兒童過敏性疾病中的不斷應(yīng)用，對于在IgE 水平過高時(shí)的治療，該藥物應(yīng)用受到臨床關(guān)注。奧馬珠單抗說明書目前未對總IgE＞1500 IU/ml 的患者進(jìn)行建議，但國內(nèi)外已有相關(guān)案例報(bào)道[9-12]，顯示奧馬珠單抗在高水平IgE 哮喘患兒中的療效，實(shí)現(xiàn)了哮喘控制，減少急性發(fā)作。但對于奧馬珠單抗治療高水平IgE 過敏性哮喘的最佳劑量、療程、安全性尚需進(jìn)一步研究。經(jīng)患兒家長知情同意后，選擇使用該類藥物治療。本研究通過對2 例高水平IgE過敏性哮喘患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并在結(jié)束治療后進(jìn)行定期藥學(xué)隨訪，以期為奧馬珠單抗治療高水平IgE 過敏性哮喘患兒積累療效和安全性經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

病例1，患兒，女，10 歲8 個月，體質(zhì)量39 kg。既往診斷過敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎。目前規(guī)律吸入沙美特羅/替卡松粉吸入劑（50 μg:0.1mg），每次1 吸，每日1 次，哮喘癥狀控制尚可，但肺功能改善不佳。不規(guī)則使用鼻用激素和抗組胺藥物，鼻炎未得到有效控制。于2020 年8 月入院治療。實(shí)驗(yàn)室檢查：總IgE 1860 IU/ml；過敏原特異性IgE 示屋塵螨/粉塵螨3 級、牛奶2 級。肺功能檢查示患兒氣道功能下降，檢查指標(biāo)見表1。按照患兒血清總IgE 水平及體質(zhì)量，參考藥品說明書和國外案例報(bào)道[11-12]，制定了奧馬珠單抗治療方案，見表2。治療前，臨床藥師與家長溝通，再次確認(rèn)該患兒既往無嚴(yán)重過敏反應(yīng)史。針對可能出現(xiàn)的過敏性反應(yīng)和過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床藥師參與了全程的用藥監(jiān)護(hù)。患兒共接受注射13 次，治療療程6 個月，在治療第20 周時(shí)，患兒停用吸入激素。第24 周復(fù)查肺功能，指標(biāo)改善，通氣功能正常。每次注射治療期間，臨床藥師在用藥后2、24 和72 h 對患兒進(jìn)行了藥學(xué)查房，均無頭痛、發(fā)熱、上腹痛、哮喘急性發(fā)作、低血壓、蕁麻疹等不良反應(yīng)發(fā)生。在治療結(jié)束后1 年內(nèi)臨床藥師進(jìn)行了定期電話隨訪，患兒家長反饋，患兒哮喘未再發(fā)作，鼻炎癥狀較前減輕，身體狀況良好。

表1 病例1 氣道炎癥指標(biāo)和肺功能檢查結(jié)果

表2 病例1 奧馬珠單抗治療方案

病例2，患兒，女，9 歲2 個月，體質(zhì)量31 kg，既往診斷過敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎。目前規(guī)律吸入布地奈德/福莫特羅吸入粉霧劑（80 μg∶4.5 μg），每次2 吸，每天2 次。哮喘癥狀控制尚可，但肺功能改善不佳。不規(guī)則使用鼻用激素和抗組胺藥物，鼻炎未得到有效控制。于2021 年1 月入院治療。該患兒既往無嚴(yán)重過敏反應(yīng)史。治療前實(shí)驗(yàn)室檢查：總IgE 1 700 IU/ml；過敏原特異性IgE 示屋塵螨/粉塵螨5 級、腰果6 級、貓毛發(fā)皮屑6 級、混合草（黑麥草等）3 級、牛奶2 級。肺功能檢查示通氣功能下降，結(jié)果見表3。按照患兒血清總IgE 水平及體質(zhì)量，參考藥品說明書和本單位使用經(jīng)驗(yàn)，制定了奧馬珠單抗治療方案，見表4?；純汗步邮茏⑸? 次，治療療程4.5 個月，其中在持續(xù)治療1 個月后，因患兒骨折住院治療，停藥2 個月，后又持續(xù)治療1.5 個月。治療第18 周復(fù)查肺功能，功能指標(biāo)改善不佳，仍提示通氣功能下降，見表3。效果不滿意，家長放棄治療。每次注射治療期間，臨床藥師在用藥后2、24 和72 h 對患兒進(jìn)行了藥學(xué)查房，無不良反應(yīng)發(fā)生。應(yīng)用奧馬珠單抗治療后哮喘未出現(xiàn)急性發(fā)作，吸入布地奈德/福莫特羅吸入粉霧劑，每次2 吸，每日2 次，減量為每次1 吸，每日2 次，同時(shí)鼻炎癥狀較前減輕。在治療結(jié)束后1 年內(nèi)臨床藥師進(jìn)行了定期電話隨訪，患兒家長反饋，目前吸入布地奈德/福莫特羅吸入粉霧劑，每次1 吸，每日1 次，哮喘未出現(xiàn)急性發(fā)作，鼻炎癥狀較前減輕，身體狀況良好。

表3 病例2 氣道炎癥指標(biāo)和肺功能檢查結(jié)果

表4 病例2 奧馬珠單抗治療方案

2 分析討論

IgE 在過敏性哮喘及變應(yīng)性鼻炎等IgE 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)中具有重要意義。當(dāng)機(jī)體暴露于過敏原時(shí)，促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，分泌特異性IgE[13]。IgE 主要與高親和力受體（FcεRI）結(jié)合，介導(dǎo)過敏性炎癥級聯(lián)反應(yīng)。過敏原-IgE 復(fù)合物與效應(yīng)細(xì)胞如嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞FcεRI 結(jié)合，釋放炎癥遞質(zhì)，導(dǎo)致氣道分泌黏液及氣道平滑肌收縮等（速發(fā)相反應(yīng)），IgE 還可與樹突狀細(xì)胞FcεRI 結(jié)合，導(dǎo)致患者再次出現(xiàn)喘息等癥狀（遲發(fā)相反應(yīng)）[14]。

國內(nèi)外多項(xiàng)基于真實(shí)世界的研究均證實(shí)奧馬珠單抗在兒童哮喘治療中有不錯的效果，可以有效減少兒童哮喘急性發(fā)作，還可以改善哮喘控制癥狀，減少哮喘治療過程中吸入激素使用劑量。鑒于該藥品說明書對于總IgE＞1 500 IU/ml 的過敏性哮喘患者，無推薦劑量和療程，國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道較少，故對此類人群的用藥安全性和有效性有待我們探索研究。

2.1 超說明書拓展用藥

哮喘治療是奧馬珠單抗最先被獲批的適應(yīng)證。國內(nèi)外多項(xiàng)基于真實(shí)世界的研究結(jié)果表明中重度兒童過敏性哮喘患者使用奧馬珠單抗后急性發(fā)作顯著減少、哮喘癥狀有效改善，可減少哮喘治療過程中吸入激素使用劑量[7,15-16]。雖然藥品說明書中對于總IgE＞1 500 IU/ml 的患者不推薦使用本品，但《奧馬珠單抗在兒童過敏性哮喘臨床應(yīng)用專家共識》[17]中已提及對于此類人群的應(yīng)用。且有研究報(bào)道[18]，無論IgE 水平如何，奧馬珠單抗治療過敏性哮喘均有顯著療效。本研究2 例高水平IgE過敏性哮喘患兒均有明顯獲益。病例1 在應(yīng)用奧馬珠單抗后，哮喘控制水平有明顯提高，合并用藥中吸入激素和抗組胺藥物均已停用。病例2 在應(yīng)用奧馬珠單抗后，雖然肺功能改善指標(biāo)沒有明顯改善，但哮喘癥狀控制水平有提高，合并用藥中吸入激素和抗組胺藥物均有減少。這與國內(nèi)外的個案報(bào)道[9-12]相一致。

奧馬珠單抗目前還未被納入變應(yīng)性鼻炎治療，但國內(nèi)外已有不少文獻(xiàn)報(bào)道奧馬珠單抗在變應(yīng)性鼻炎中的應(yīng)用及臨床療效。一項(xiàng)Meta 分析證實(shí)，奧馬珠單抗可有效改善兒童及成人嚴(yán)重季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的鼻部癥狀，減少其他鼻炎用藥，提高生活質(zhì)量，且安全性良好[19]。由IgE 介導(dǎo)的變應(yīng)性哮喘合并嚴(yán)重變應(yīng)性鼻炎患者，在過敏原回避和基礎(chǔ)藥物治療效果不佳時(shí)，推薦使用奧馬珠單抗治療[17]。本研究中觀察的2 例變應(yīng)性鼻炎患兒，IgE 異常升高，均存在2 種及以上過敏原。奧馬珠單抗治療后鼻部癥狀均得到改善，且減少抗組胺藥物和鼻噴激素使用。

2.2 奧馬珠單抗用藥劑量

奧馬珠單抗治療哮喘的藥物劑量通常與患兒體質(zhì)量和血清IgE 基線水平有關(guān)，藥品說明書和專家共識推薦，體質(zhì)量越大、IgE 水平越高需要單次應(yīng)用劑量越大，劑量范圍75～600 mg。給藥間隔頻率包括每4 周1 次和每2 周1 次。目前奧馬珠單抗說明書中未對總IgE＞1 500 IU/ml 的患者進(jìn)行劑量推薦，考慮藥物安全性和藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，結(jié)合本單位應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，2 例病例的首次劑量參考說明書推薦用量，最小劑量150 mg。單次給藥劑量最大450 mg，給藥時(shí)間間隔為2 周。雖然患兒單次使用劑量低于國內(nèi)專家共識[17]指導(dǎo)用量，但是均不同程度觀察到應(yīng)用效果。所以兒童給藥劑量上限，特別對于總IgE＞1 500 IU/ml 且年齡＜12 歲的兒童奧馬珠單抗應(yīng)用劑量需要更多的藥動學(xué)/藥效學(xué)的臨床研究。

2.3 奧馬珠單抗應(yīng)用療程

目前尚無任何指南有明確奧馬珠單抗治療療程的建議，現(xiàn)有研究提示治療持續(xù)12 個月以上為最佳[20-21]。2020 年版全球哮喘防治創(chuàng)議指南[22]建議，在奧馬珠單抗持續(xù)用藥12 個月后，如患兒在中或低劑量ICS 治療下仍能得到很好的哮喘控制，可考慮嘗試停用奧馬珠單抗。本研究中的2 例患兒，病例1 治療療程6 個月，病例2 治療療程4.5 個月（其中因患兒骨折住院治療，自行停藥2 個月），均獲得明顯受益。在治療結(jié)束后1 年對其進(jìn)行電話隨訪，患兒哮喘未出現(xiàn)急性發(fā)作，控制水平改善。上述病例提示哮喘患兒可能不需要長期維持奧馬珠單抗治療，但合適的療程仍有待進(jìn)一步研究。

2.4 奧馬珠單抗長期安全性

臨床研究結(jié)果表明，6 歲及以上兒童接受奧馬珠單抗治療時(shí)耐受性良好，大多數(shù)不良事件為輕中度，且持續(xù)時(shí)間短[7,23-24]。奧馬珠單抗全球上市后的報(bào)告指出，嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生頻率為0.2%，大多數(shù)過敏反應(yīng)發(fā)生在給藥后2 h 內(nèi)[25]。在其說明書中也明確指出過敏反應(yīng)最早發(fā)生于首次注射后，但也可在開始規(guī)律治療一年后發(fā)生。由于國內(nèi)上市時(shí)間短，長期安全性的研究報(bào)道較少。本研究報(bào)道的2 例病例，在治療結(jié)束后1 年內(nèi)通過定期電話隨訪，獲知患兒身體狀況良好。但由于研究病例數(shù)較少，仍需擴(kuò)大樣本，進(jìn)行更長期的監(jiān)測和隨訪以確認(rèn)其在兒童患者中用藥的安全性。