屈茹楠，范加龍，劉 慧，張 賀，毛峻琴 （上海市第一人民醫(yī)院嘉定分院/上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院, 上海 201803）

粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是一種由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的骨髓生長因子，可刺激中性粒細(xì)胞前體的增殖、終末成熟和存活，并動員骨髓中祖細(xì)胞到外周血中[1]。

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)為基因重組技術(shù)的產(chǎn)品，臨床上廣泛用于各種中性粒細(xì)胞減少癥的治療及預(yù)防，但在使用此類藥物時必須考慮不良事件的風(fēng)險?？傮w來說，雖然rhG-CSF 在動物和人類研究中都被證明是相對安全的，常見的不良反應(yīng)如疲勞、頭痛和骨痛，但是，其存在誘導(dǎo)肺毒性的可能，有報告其用于中性粒細(xì)胞減少癥恢復(fù)期間出現(xiàn)急性呼吸衰竭[2-3]。但搜索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)其致嗜酸性粒細(xì)胞肺炎的報道，本文就1 例因粒細(xì)胞缺乏患者經(jīng)rhG-CSF 治療后出現(xiàn)急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎進行分析，并討論其引起急性肺損傷的原因和治療方案，為臨床識別藥物不良反應(yīng)提供參考。

1 病例資料

患者，男，73 歲，身高170 cm，體質(zhì)量50 kg。因乏力納差2 周，伴少量咳嗽，于我院就診。急診查胸部計算機斷層掃描(CT)示肺氣腫，雙肺炎癥；血常規(guī)示三系降低：白細(xì)胞2.2×109/L，血紅蛋白46g/L，血小板11×109/L，8 年前喉癌手術(shù)及放療病史，目前腮腺功能受損。2021 年4 月2 日入院初步診斷：重度貧血；肺部感染；喉癌術(shù)后。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏82 次/min，呼吸21 次/min，血壓90/60mmHg。神志萎靡，全身皮膚黏膜蒼白，嚴(yán)重貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及病理性腫大。呼吸運動正常，無胸膜摩擦感，雙肺呼吸音清，未及干濕羅音。

2 治療過程

患者入院考慮社區(qū)獲得性肺炎，給予莫西沙星抗感染；完善相關(guān)檢查后診斷巨幼紅細(xì)胞性貧血，輸注懸浮紅細(xì)胞，并予葉酸、甲鈷胺片、琥珀酸亞鐵緩釋片治療；同時輸血小板、予重組人血小板生成素升高血小板；4 月7 日至4 月9 日，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg 升白細(xì)胞。

患者于4 月8 日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫(T)37.5 ℃，4 月10 日升至39.4 ℃，呼吸頻率加快(RR 22 次/min)，心率116 次/min，考慮急性肺水腫，轉(zhuǎn)入ICU。復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞升高：WBC 45.39×109/L， EO 1.58×109/L。復(fù)查胸CT 示間質(zhì)性改變伴胸腔積液，縱隔多發(fā)輕度腫大的淋巴結(jié)，較4 月2 日癥狀明顯加重。行無創(chuàng)通氣后血氧飽和度持續(xù)降至75%，氣促加重，予氣管插管、呼吸機輔助通氣，同時先后給予頭孢吡肟、阿奇霉素抗感染治療，奧司他韋抗病毒治療，癥狀改善不明顯。至4 月18 日患者仍持續(xù)發(fā)熱，嗜酸性粒細(xì)胞仍較高，期間肺泡灌洗液（BALF）微生物培養(yǎng)陰性，呼吸道九聯(lián)陰性，半乳甘露聚糖抗原(GM)檢測陰性，抗核抗體(ANA)、抗雙鏈脫氧核糖核酸(dsDNA)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陰性、抗可提取性核抗原(ENA)均陰性，TORCH 抗體測定陰性。結(jié)合患者病史、用藥史，考慮為rhG-CSF 相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞肺炎，加用甲潑尼龍40 mg 治療5 d 并停用抗菌藥物。4 月29 日，復(fù)查CT 提示患者雙肺炎癥較前好轉(zhuǎn)，EO 恢復(fù)正常，體溫正常，于5 月3 日轉(zhuǎn)康復(fù)醫(yī)院繼續(xù)治療。住院期間重要臨床信息及治療經(jīng)過見圖1。

圖1 患者重要臨床信息時間軸

3 討論

3.1 急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎與rhG-CSF 關(guān)聯(lián)性分析

rhG-CSF 罕見但嚴(yán)重ADR，包括過敏性休克、急性肺損傷、間質(zhì)性肺炎、急性腎衰竭、嚴(yán)重精神異常等[4]。重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社）說明書不良反應(yīng)一項指出“有發(fā)生間質(zhì)性肺炎或促其加重可能”。一項針對G-CSF誘導(dǎo)肺毒性的臨床病例報告和實驗數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評價表明，其肺部常見ADR，包括咳嗽、呼吸困難、間質(zhì)或肺泡浸潤，伴有輕度至重度血氣惡化[2]。日本關(guān)于藥物性肺損傷診斷和治療的共識聲明指出，G-CSF 制劑可誘發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎[5]?？傊?，rhG-CSF 有引起藥物性肺損傷的可能。

嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎（EP）是藥物性肺損傷的一種類型，以嗜酸性粒細(xì)胞增多和肺部浸潤為特征的異質(zhì)性疾病，根據(jù)病程可以分為急性EP（AEP）和慢性EP（CEP）?；颊呖沙霈F(xiàn)急性呼吸道癥狀，如呼吸窘迫、低氧血癥、咳嗽并對皮質(zhì)類固醇的快速治療反應(yīng)[6]。外周血EO＞1～1.5×109/L 加上典型肺部影像學(xué)征象可協(xié)助做出診斷[7]。該患者使用rhG-CSF 后，出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、血氧飽和度下降等癥狀，給予抗細(xì)菌及抗病毒治療無效。通過微生物學(xué)培養(yǎng)陰性、ANA+ dsDNA+ CCP 陰性、ANCA及巨細(xì)胞病毒等陰性，結(jié)果排除了肺部感染、結(jié)締組織病、血管炎。同時患者外周血EO 升高，胸部CT 示雙側(cè)肺浸潤、縱隔淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、小葉間隔增厚，總IgE 及IL-5 升高，支持EP 的診斷。多種病因與EP 相關(guān)，包括煙草煙霧、真菌感染、寄生蟲感染、惡性腫瘤和藥物[8]。該患者確實有吸煙史（每日1 包），但AEP 在新吸煙者中更常見，而CEP 通常會影響非吸煙者[9]；真菌和寄生蟲病因分別被GM 試驗陰性和弓形體IgM 陰性排除；患者有惡性腫瘤病史，但目前腫瘤標(biāo)志物正常，影像學(xué)未提示腫瘤進展且EP 在淋巴瘤患者更常見?；颊呓邮艿钠渌cEP 相關(guān)的藥物為阿奇霉素，但患者4 月10 號即出現(xiàn)急性癥狀，阿奇霉素4 月13 號才使用，缺乏時間相關(guān)性。

依據(jù)國家藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，患者嗜酸性粒細(xì)胞增多與rhG-CSF 使用呈正相關(guān)，與EP 發(fā)生有合理的時間關(guān)系，肺損傷及EP 是G-CSF已知罕見不良反應(yīng)類型，EP 不可用其他合并用藥的作用及其他治療的影響及患者病情進展來解釋，故判斷為“可能相關(guān)”。同時按照“諾氏不良反應(yīng)評估量表”進行評估得6 分，判斷為“很可能相關(guān)”。

3.2 rhG-CSF 致肺損傷的機制探討

AEP 的發(fā)病機制尚不完全清楚，被認(rèn)為與抗原免疫相關(guān)，可能由肺泡巨噬細(xì)胞呈遞致病因子（過敏原、煙霧、藥物）引發(fā)急性I 型超敏反應(yīng)。GCSF 可能通過誘導(dǎo)輔助T 細(xì)胞2 型(Th2)免疫反應(yīng)[10-11]，產(chǎn)生IL-5 等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，增加EO 數(shù)量并促使其積聚到肺實質(zhì)誘發(fā)急性I 型超敏反應(yīng)[12]。IL-5 在AEP 的發(fā)生過程中起著很重要的作用，骨髓和血液中EO 的增多以及肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤均依賴于 IL-5。本例患者也發(fā)現(xiàn)IL-5 水平明顯增加，IL-5 不僅可維持骨髓中EO 的產(chǎn)生，還能動員EO 遷移到肺泡，延長其在組織中的壽命。另外在IL-5 存在的情況下，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和 IL-13 均可促進EO 的產(chǎn)生及向肺部積聚[13-14]，最終促進EO 脫顆粒并釋放儲存介質(zhì)，包括特定的顆粒蛋白，如主要堿性蛋白（MBP）、白三烯(cysLTs)、活性氧，它們在過敏性炎癥部位積聚，促進該區(qū)域的炎癥，損害氣道內(nèi)皮細(xì)胞和氣管內(nèi)膜，并可能對周圍組織結(jié)構(gòu)造成損傷[13]。

另外，有研究表明，中性粒細(xì)胞快速恢復(fù)是發(fā)生嚴(yán)重肺部不良事件的危險因素，在中性粒細(xì)胞減少癥恢復(fù)期間，先前肺部受累可能會被加重[15]。因為骨髓發(fā)育不全后再生的成熟中性粒細(xì)胞具有功能活性，在適當(dāng)激活時可產(chǎn)生氧自由基[16]，G-CSF則可能通過增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生并激活循環(huán)或肺泡中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的氧化爆發(fā)(oxidative burst) 而加劇這種肺部不良事件的發(fā)生[3,17]，因此，在原有肺部受累情況下使用G-CSF，可能存在呼吸狀態(tài)惡化、急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征發(fā)生的風(fēng)險。本例患者初始入院存在肺部感染，使用G-CSF快速升高中性粒細(xì)胞的同時很有可能導(dǎo)致功能性中性粒細(xì)胞與病原體、細(xì)胞碎片之間通過相互作用釋放活性氧中間體和蛋白水解酶，刺激細(xì)胞代謝從而誘發(fā)肺損傷。

3.3 AEP 的治療

繼發(fā)于藥物引起的AEP，首先，立即停用任何可疑藥物，如發(fā)生呼吸衰竭，應(yīng)給予機械通氣輔助呼吸并盡快開始糖皮質(zhì)激素治療。

糖皮質(zhì)激素治療的最佳劑量和時間尚無明確共識，常取決于疾病的嚴(yán)重程度。另外，EP 通常對皮質(zhì)類固醇有很好的反應(yīng)，一般在開始治療24～48 h 癥狀可減輕，尤其在發(fā)病初期EO 顯著增多的患者中，短期糖皮質(zhì)激素治療亦可取得較好的療效。一項研究表明[18]在初始EO 增多的EP 患者中使用皮質(zhì)類固醇治療中位時間為4 d，達(dá)到總體臨床穩(wěn)定的中位時間為3 d，與EO 正?；颊呤褂闷べ|(zhì)類固醇治療中位時間14 d 相比，并未發(fā)生治療失敗，可能由于初始EO 增加的患者病情更輕。Jhun[19]也觀察到，發(fā)病初期外周血EO 增多的患者，疾病程度普遍較輕，患者氧氣需求量，供氧時間及ICU 入住率也均較低。本例患者外周血EO 在rhG-CSF 刺激下迅速升高，但及時停用了rhG-CSF并使用甲潑尼龍治療后5 d 病情迅速改善。

4 小結(jié)

藥物引起肺損傷不常見，但需要警惕，尤其是突然出現(xiàn)或快速進展的肺部病變，不能用感染或其他常見病因解釋時需要注意除外藥物因素。由于藥物引起的肺損傷其癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，需結(jié)合藥物使用、病史及輔助檢查綜合判斷，停用引發(fā)肺損傷的藥物并及時給予皮質(zhì)類固醇治療后肺部病變可以逆轉(zhuǎn)，如果不及時治療，可進展為呼吸衰竭。該病例中，臨床藥師對患者急性進展的肺部損傷的發(fā)生進行了評估、判斷，并根據(jù)用藥史進行關(guān)聯(lián)性分析，判斷很可能為rhG-CSF 引起的嗜酸性粒細(xì)胞肺炎，同時協(xié)助醫(yī)生制訂治療方案，促進了患者的成功救治。