鮑治誠，吳亞平，張蕾，錢小燕

作者單位：昆山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 昆山 215300

缺血性卒中是常見的腦血管病類型，我國缺血性腦卒中年復發(fā)率高達17.7%［1-2］，有效的治療及二級預防是減少復發(fā)、減輕殘疾程度和降低死亡率的重要手段。缺血性腦卒中后，除了抗血小板治療外，以他汀類藥物為基石的血脂調(diào)控，受到越來越多的人重視。缺血性腦卒中的血脂調(diào)控將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標值為干預靶點，目前存在兩種觀點：一種認為建議將所有缺血性腦卒中病人的LDL-C 水平降至1.8 mmol/L 以下或至少降低50%［3］；另外一種建議應(yīng)根據(jù)年齡、病因、血脂基線、危險因素等個體化調(diào)控LDL-C［4］。此外血脂調(diào)控還應(yīng)基于飲食及生活方式的改善，美國心臟學會/美國卒中學會（AHA/ASA）發(fā)布卒中/TIA 二級預防指南［5］，建議遵循地中海飲食模式，強調(diào)蔬菜、水果與全谷物，限制甜食和紅肉攝入。本研究首次自制血脂個體化調(diào)控聯(lián)合地中海飲食模式，探討其在缺血性腦卒中病人中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年7 月至2018 年6 月在昆山市第一人民醫(yī)院就診的缺血性腦卒中病人，將符合入選標準的300例病人采用隨機數(shù)字表法分成A、B、C 組進行前瞻性對照研究，每組100 例。A 組給予血脂個體化調(diào)控聯(lián)合地中海飲食模式，B 組給予血脂個體化調(diào)控聯(lián)合低鹽低脂飲食，C 組給予強化降脂聯(lián)合地中海飲食模式。本研究經(jīng)昆山市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核批準（2017008）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①診斷符合2018 版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》關(guān)于缺血性腦卒中的診斷標準［6］；②神志清楚，病情穩(wěn)定；③年齡＞18 歲、性別不限；④美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分＜15 分；⑤具有小學以上文化，具有一定的理解能力；⑥愿意簽署知情同意書；⑦非心源性缺血性腦卒中病人。

排除標準：①卒中后神志不清無法自主進食者；②既往有精神病史或癡呆；③卒中后吞咽障礙鼻飼的病人；④精神異常；⑤腦卒中病灶面積≥40 mL 以上；⑥既往有特殊偏食的病人；⑦具有嚴重心肺肝腎疾病、血液、腫瘤史；⑧家族性高膽固醇血癥FH（屬常染色體顯性遺傳性膽固醇代謝障礙）。

1.3 血脂個體化調(diào)控 根據(jù)2016 版中國成人血脂異常防治指南給予常規(guī)降脂他汀類藥物治療［阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號J20171063）］。根據(jù)血脂個體化分層策略依據(jù)病人年齡、病因、血脂基線、危險因素等要素進行分層設(shè)定治療策略。

根據(jù)基線LDL-C 水平是否≥3.4 mmol/L，給予不同的治療措施，并對血脂不達標病人在2 周、6 周分別進行劑量或者藥物調(diào)整?；€LDL-C 水平＜3.4 mmol/L 者入院時給予阿托伐他汀20 毫克/次口服，1次/天；治療2 周血脂不達標者加用依折麥布10 毫克/次口服，1次/天；治療6周仍不達標者調(diào)整阿托伐他汀至40 毫克/次，1 次/天，同時加用依折麥布10 毫克/次口服，1次/天。基線LDL-C水平≥3.4 mmol/L 者入院時給予阿托伐他汀20 毫克/次口服，1 次/天，同時給予依折麥布10 毫克/次口服，1 次/天；治療2 周血脂不達標者調(diào)整阿托伐他汀至40 毫克/次，1 次/天，同時加用依折麥布10毫克/次口服，1次/天；治療6 周仍不達標者瑞舒伐他汀20 毫克/次口服，1 次/天，同時給予依折麥布10 毫克/次口服，1 次/天。于用藥12周對降脂效果進行評估。

用藥過程中注意事項：①對達標的病人記錄達標時間。②如LDL-C＜1.0mmol/L，則他汀劑量減少50%。③如出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，則他汀劑量減少50%。④如出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，則停用降脂藥物，歸入未達標統(tǒng)計。⑤如果LDL-C 基線值較高，現(xiàn)有調(diào)脂藥物治療12 周，難以使LDL-C 降至1.8 mmol/L 目標值，可較基線LDL-C 水平比較，如降脂幅度＜50%則視作未達標。評分評估采用雙盲法由同一組人員統(tǒng)計評估。

1.4 地中海飲食模式干預 通過地中海飲食依從性評估問卷［7］，每次病人復診時進行評估，通過問卷形式不斷強化對地中海飲食的模式的認識，并促進行為方式改變，并根據(jù)地中海飲食結(jié)構(gòu)進行飲食調(diào)整，強調(diào)蔬菜、水果與全谷物，限制甜食和紅肉攝入，建議飲食與生活方式改善結(jié)合：①以種類豐富的植物食品如大量水果、土豆、豆類、種子、五谷雜糧、蔬菜、堅果為基礎(chǔ)；②選用當?shù)貞?yīng)季新鮮蔬果為食材，加工盡量簡單，避免抗氧化成分及微量元素的損傷；③烹飪時用植物油以及各種人造黃油，提倡用橄欖油；④脂肪最多只能占膳食總能量35%，飽和脂肪酸應(yīng)在7%～8%；⑤適量食用酸奶、奶酪類乳制品，最好是脫脂或低脂的；⑥食用魚或者禽類食品每周兩次；⑦各種烹飪方式的雞蛋一周吃不多于7個；⑧用新鮮水果代替蜂蜜、蜂蜜、甜品、糕點類食品；⑨每月最多吃5 次紅肉，且盡量選用瘦肉，總量應(yīng)在7～9 兩（340～450 g）；⑩進餐時可適量飲用紅酒，女性每天不超過一杯，男性不超過兩杯。除膳食結(jié)構(gòu)外，地中海式飲食還應(yīng)注意平衡、適量的原則以及健康的生活方式、樂觀的生活態(tài)度，每天堅持運動。

1.5 觀察指標 （1）比較三組干預2、4、6、12 周LDL-C、LDL-C 達標例數(shù)占設(shè)定LDL-C 目標值的總例數(shù)的百分比及LDL-C達標時間。（2）采用NIHSS量表、BI 指數(shù)評估病人2、4、6、12 周神經(jīng)功能、日常生活能力等預后恢復情況。（3）斑塊逆轉(zhuǎn)程度［8］：包括兩側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)外動脈及其分叉部等部位，測量動脈壁內(nèi)膜-中膜厚度，內(nèi)膜-中膜厚度＞1.3 mm 則可定義為動脈粥樣硬化斑塊，分級標準：0 級：無斑塊；1 級：1 個小斑塊（占管徑＜30%）；2 級：多個小斑塊或中度斑塊（占管徑30%～50%）；3 級：多個斑塊且至少1 個中度斑塊或1 個大斑塊（占管徑＞50%）；斑塊指數(shù)等于左右頸動脈系統(tǒng)全部斑塊分級的總和。（4）比較三組3、6、9、12 個月卒中復發(fā)率。（5）比較三組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 22.0 進行研究資料分析。計量數(shù)據(jù)，均通過正態(tài)性檢驗，以±s 描述。多組間的比較為單因素方差分析+兩兩比較LSD-t檢驗。重復觀測資料則行重復測量方差分析+兩兩組間比較LSD-t檢驗+兩兩時間比較差值t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)及率描述。多組間比較為整體+分割χ2檢驗。等級資料多組間比較為整體+分割秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。多組間的比較按Bonferroni校正法對檢驗水準進行調(diào)整。

2 結(jié)果

2.1 三組基線對比 三組年齡、性別、文化程度、TOAST分型、LDL-C水平、NIHSS評分、BI指數(shù)評分、斑塊指數(shù)評分比較，均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 缺血性腦卒中300例基線資料比較

2.2 三組干預后血脂達標率比較 干預12 周后A組、C 組LDL-C 達標率均大于B 組（P＜0.017）（檢驗水準經(jīng)Bonferroni校正）。見表2。

表2 缺血性腦卒中300例三組干預后LDL-C達標率比較/例（%）

2.3 三組干預后血脂達標時間比較 A 組（6.15±2.22）周、C 組（7.07±2.57）周血脂達標時間小于B 組（10.68±3.08）周，A 組血脂達標時間小于C 組，均差異有統(tǒng)計學意義（F=84.32，P＜0.05）。

2.4 三組干預后NIHSS 評分、BI 指數(shù)評分比較整體比較（兩因素重復測量方差分析）知，各指標組間差異、時間差異及BI指數(shù)評分的交互作用均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩兩精細比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：A組、C組NIHSS評分均低于B組，BI指數(shù)評分大于B組（P＜0.05）。見表3。

表3 缺血性腦卒中300例三組干預后NIHSS評分、BI指數(shù)評分比較/（分，±s）

表3 缺血性腦卒中300例三組干預后NIHSS評分、BI指數(shù)評分比較/（分，±s）

注：NIHSS為美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分，BI為Barthel 指數(shù)量表評分。

組別A組B組C組整體分析組間F，P值時間F，P值交互F，P值例數(shù)100 100 100 NIHSS評分干預2周后8.18±2.17 8.56±2.35 8.37±2.18（HF系數(shù)：0.97）10.97，0.000 56.93，0.000 0.42，0.832干預4周后7.56±2.10 8.13±2.24 7.77±1.97干預6周后6.23±2.24 7.07±2.25 6.37±1.86干預12周后6.43±1.41 7.22±1.36 6.60±1.39 BI指數(shù)評分干預2周后72.88±8.68 71.39±8.70 71.52±8.23（HF系數(shù)：0.99）20.74，0.000 27.97，0.000 2.96，0.012干預4周后75.51±7.98 73.38±7.73 74.76±7.25干預6周后77.49±8.96 73.83±7.59 77.11±8.11干預12周后80.19±8.54 73.56±7.90 79.44±6.9

2.5 斑塊逆轉(zhuǎn)程度 仿前做整體比較，組間差異、時間差異及交互作用均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩兩精細比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：干預6周A 組、C 組斑塊指數(shù)均低于B 組（P＜0.05），12 周后A組斑塊指數(shù)低于B組（P＜0.05）。見表4。

表4 缺血性腦卒中300例三組干預后斑塊指數(shù)比較/（分，±s）

表4 缺血性腦卒中300例三組干預后斑塊指數(shù)比較/（分，±s）

組別A組B組C組整體分析組間F，P值時間F，P值交互F，P值例數(shù)100 100 100干預2周后4.27±0.82 4.39±0.79 4.38±0.85干預4周后3.75±0.73 3.91±0.70 3.80±0.76干預6周后3.36±0.55 3.85±0.70 3.42±0.62干預12周后3.52±0.59 3.78±0.73 3.60±0.64（HF系數(shù)：0.97）13.20，0.000 76.39，0.000 1.98，0.080

2.6 卒中復發(fā)率 三組整體χ2檢驗，僅12 個月后有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩兩分割χ2檢驗并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：干預12個月后，AB兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義，A 組卒中復發(fā)率低于B 組（P＜0.017）（檢驗水準經(jīng)Bonferroni校正），見表5。

表5 缺血性腦卒中300例三組卒中復發(fā)率比較/例（%）

2.7 不良反應(yīng)對比 三組整體χ2檢驗，肝功能損害、肌肉不良反應(yīng)及其他差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩兩分割χ2檢驗并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：肝功能損害、肌肉不良反應(yīng)及其他等三項，C 組不良反應(yīng)發(fā)生率均大于另外兩組（P＜0.017）（檢驗水準經(jīng)Bonferroni校正）。見表6。

表6 缺血性腦卒中300例三組不良反應(yīng)比較/例（%）

3 討論

近年來，隨著人口老齡化，腦卒中發(fā)生率呈升高趨勢，因此腦卒中預防及預后改善仍然是任重而道遠［9-10］。膽固醇水平是導致缺血性腦卒中復發(fā)的重要因素。他汀類藥物是降低膽固醇水平的主要藥物，通過強化治療能減少缺血性腦卒中發(fā)生、復發(fā)和死亡。強化降脂治療強化降脂干預對于改善合并高危因素急性缺血性腦卒中臨床預后具有重要意義［11］。但DYSIS-CHINA 研究顯示，強化降脂，增大他汀劑量并未使LDL-C 達標率增加［12］。在中國人群中，安全性是使用高強度他汀需要關(guān)注的問題。研究表明，高強度他汀治療伴隨著更高的肌病以及肝酶上升風險，而這在中國人群中更為突出。HPS2-THRIVE 研究表明使用中等強度他汀治療時，中國病人肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲病人，肝酶升高率（＞正常值上限3 倍）超過歐洲病人10倍，而肌病風險也高于歐洲人群10 倍。目前，尚無關(guān)于中國人群高強度他汀治療的安全性數(shù)據(jù)。而血脂個體化調(diào)控方案是根據(jù)個體情況，考慮年齡、病因、血脂基線、危險因素等要素進行分層設(shè)定個體化治療策略，同時根據(jù)其血脂達標情況進行藥物劑量控制，以實現(xiàn)個體化調(diào)控。

與強化降脂方案相比具有：（1）更為全面，能結(jié)合年齡、病因、血脂基線、危險因素等多因素進行措施制定。（2）有針對性，可根據(jù)調(diào)控效果及目標進行藥物劑量調(diào)整；（3）能減少藥物劑量，降低不良反應(yīng)發(fā)生風險。本研究發(fā)現(xiàn)A 組不良反應(yīng)發(fā)生率小于C組（P＜0.05），說明血脂個體化調(diào)控方案安全性較強化降脂方案高，更符合中國人群用藥原則。且本研究還發(fā)現(xiàn)，A 組與C 組比較：兩組達標時間、達標率、NIHSS 評分、BI 指數(shù)評分、卒中復發(fā)率、斑塊逆轉(zhuǎn)程度比較，均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明血脂個體化調(diào)控方案在血脂調(diào)控方面具有顯著效果，在降低不良反應(yīng)發(fā)生風險同時，并不會影響治療效果。

生活方式，尤其是飲食，在預防卒中方面比大多數(shù)醫(yī)生認為的更為重要。最近關(guān)于膽固醇和飽和脂肪的危害引發(fā)毫無根據(jù)的爭論，認識到低脂飲食中高糖、高碳水化合物并不是預防血管疾病的最佳方法［13］。地中海飲食是泛指希臘、西班牙、法國和意大利南部等處于地中海沿岸的南歐各國以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的飲食風格。研究發(fā)現(xiàn)地中海飲食可以減少患心臟病的風險，還可以保護大腦免受血管損傷，降低發(fā)生腦卒中和記憶力減退的風險。Tsivgoulis 等［14］的一項研究顯示，對地中海飲食的依從性高或可降低缺血性卒中的發(fā)生危險，但與出血性卒中發(fā)生危險無關(guān)。國內(nèi)Doménech 等［15］通過1 年臨床試驗也發(fā)現(xiàn)，地中海飲食在降低24 h 動態(tài)血壓、空腹血糖及血脂具有重要作用。本研究通過A 組與B 組比較發(fā)現(xiàn)，干預6 周、12 周后A 組LDL-C 達標率高于B 組，達標時間少于B 組，NIHSS 評分均低于B 組，BI 指數(shù)評分大于B 組，斑塊指數(shù)小于B 組，卒中復發(fā)率均低于B組，說明較常規(guī)低鹽低脂飲食，地中海飲食模式在改善LDL-C 達標率、降低卒中復發(fā)率、提供日常生活能力等方面具有顯著效果。但實際生活中低脂低鹽飲食已經(jīng)被大家所接受，地中海飲食模式的效果及適用性仍然需要國內(nèi)大量研究進一步證實。

綜上所述，血脂個體化調(diào)控聯(lián)合地中海飲食模式應(yīng)用于缺血性腦卒中病人中，能提高血脂達標率，縮短達標時間，改善病人預后，降低卒中復發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率，值得推廣應(yīng)用。