潘軍華

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

景新穎

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院

李曉峰

北京市醫(yī)院管理中心

江旻

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

董瑞華

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院

2020年9月21日，國(guó)務(wù)院印發(fā)《中國(guó)（北京）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)總體方案》，提出創(chuàng)新發(fā)展全球領(lǐng)先的醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)，探索開(kāi)展去中心化臨床試驗(yàn)（decentralized clinical trials，DCT）試點(diǎn)工作[1]。DCT 是指通過(guò)遠(yuǎn)程醫(yī)療、移動(dòng)醫(yī)療/本地醫(yī)療機(jī)構(gòu)和（或）移動(dòng)技術(shù)執(zhí)行的臨床試驗(yàn)，以受試者為中心，不受傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)地理限制的約束[2]。

醫(yī)藥研發(fā)成本高昂、周期漫長(zhǎng)是多年以來(lái)醫(yī)藥行業(yè)的痛點(diǎn)，而且成本逐年增加。一種新藥上市平均需要10～15年的時(shí)間和高達(dá)15 億～20 億美元的資金投入，藥物開(kāi)發(fā)周期的臨床試驗(yàn)階段則大約需要耗費(fèi)50%的時(shí)間和投資[3]。因此，提高臨床試驗(yàn)效率、降低成本有重要現(xiàn)實(shí)意義。DCT 與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)最大的區(qū)別在于“去中心化”[4]，采用分散模式，即改變既往必須以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為中心的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑茉囌呖稍诩抑型ㄟ^(guò)互聯(lián)網(wǎng)或物聯(lián)網(wǎng)等系統(tǒng)即可參加臨床試驗(yàn)，無(wú)須頻繁前往醫(yī)院。DCT 具備改善受試者可及性和便利性、減輕受試者負(fù)擔(dān)、收集更多數(shù)據(jù)、加快受試者招募、減少受試者脫落、提高臨床研究質(zhì)量與效率、優(yōu)化醫(yī)療資源配置、降低研究成本等特點(diǎn)，可大大提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和效率。

本文結(jié)合DCT 國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀、其自身特點(diǎn)及北京自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)北京自貿(mào)區(qū)）等政策優(yōu)勢(shì)，梳理在京開(kāi)展DCT存在的機(jī)遇及挑戰(zhàn)，從完善DCT相關(guān)法規(guī)體系、營(yíng)造適合DCT 開(kāi)展的政策環(huán)境、提高DCT 落地效率與質(zhì)量等方面提出對(duì)策建議，為北京市各相關(guān)部門(mén)及在京醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展DCT 提供決策參考。

1 DCT 國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀

DCT 強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)遠(yuǎn)程虛擬模式和智能數(shù)字化技術(shù)的應(yīng)用。根據(jù)調(diào)研，當(dāng)前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有超過(guò)25%采用了遠(yuǎn)程臨床試驗(yàn)的部分模塊[5]。其中，Medable 提供了一個(gè)全球分散的試驗(yàn)平臺(tái)，已被全球領(lǐng)先的生物制藥贊助商和臨床研究組織所采用，并已在30 多個(gè)國(guó)家或地區(qū)以及26 種語(yǔ)言中進(jìn)行試驗(yàn)[6]。

在美國(guó)，2011年輝瑞公司啟動(dòng)了第1 項(xiàng)虛擬化臨床試驗(yàn)，即通過(guò)電子化遠(yuǎn)程監(jiān)控膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者參與的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)[7-8]。由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局與杜克大學(xué)共同推動(dòng)的臨床研究變革行動(dòng)（CTTI）于2018年9月公開(kāi)推薦使用DCT[2]。PRA Health Sciences 公司于2019年11月啟動(dòng)了首次完全去中心化心臟衰竭臨床試驗(yàn)，使用該公司的移動(dòng)健康平臺(tái)和智能型可佩戴技術(shù)評(píng)估參與者的生活質(zhì)量，并跟蹤他們的身體活動(dòng)[9]。

在歐洲，2015年賽諾菲公司啟動(dòng)了遠(yuǎn)程虛擬糖尿病追蹤研究（VERKKO）。該試驗(yàn)是在獲得歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)下，第1項(xiàng)使用電子知情同意書(shū)的臨床試驗(yàn)，完成速度比傳統(tǒng)試驗(yàn)至少快30%[4]。2019年，歐盟和歐洲制藥廠商共同創(chuàng)立并資助的創(chuàng)新醫(yī)藥倡議，探索數(shù)字技術(shù)在DCT 領(lǐng)域的應(yīng)用場(chǎng)景潛力[10]。

在我國(guó)，早期臨床研究部分環(huán)節(jié)中采用智能化的研究模式，嘗試進(jìn)行方案設(shè)計(jì)、受試者招募和安全性分析的自動(dòng)化應(yīng)用已經(jīng)進(jìn)入實(shí)用階段。一些領(lǐng)先的研究中心已自行建立了臨床研究管理系統(tǒng)，大大提高了臨床研究管理的效率。面向受試者端的電子患者報(bào)告結(jié)局系統(tǒng)也已應(yīng)用于多個(gè)項(xiàng)目，使受試者可以方便、及時(shí)地在家中填寫(xiě)問(wèn)卷。新冠肺炎疫情下，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2020年7月14日發(fā)布了《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）》[11]，指出疫情期間應(yīng)用數(shù)字化技術(shù)可有效開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，建議嘗試選擇遠(yuǎn)程智能臨床試驗(yàn)方法，借助智能化臨床試驗(yàn)管理平臺(tái)及遠(yuǎn)程通訊技術(shù)，以受試者為中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院等已探索利用遠(yuǎn)程采集和受試者隱私信息脫敏技術(shù)，開(kāi)放醫(yī)院病歷系統(tǒng)，支持監(jiān)查員遠(yuǎn)程監(jiān)查，為疫情下臨床研究的早期風(fēng)險(xiǎn)防范和持續(xù)質(zhì)量控制提供了保障[12]。

在我國(guó)，早期臨床研究部分環(huán)節(jié)中采用智能化的研究模式，嘗試進(jìn)行方案設(shè)計(jì)、受試者招募和安全性分析的自動(dòng)化應(yīng)用已經(jīng)進(jìn)入實(shí)用階段。一些領(lǐng)先的研究中心已自行建立了臨床研究管理系統(tǒng)，大大提高了臨床研究管理的效率。

2 在京開(kāi)展DCT的優(yōu)勢(shì)、機(jī)遇與挑戰(zhàn)

2.1 優(yōu)勢(shì)

2.1.1 北京市醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)擁有較強(qiáng)的研發(fā)能力

北京市現(xiàn)有國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心23 家，數(shù)量居全國(guó)第一，占全國(guó)近50%[13]，覆蓋心血管疾病、惡性腫瘤等16 個(gè)疾病領(lǐng)域；在全國(guó)醫(yī)院科技量值前100 名中，北京占據(jù)23 席，數(shù)量居全國(guó)各?。ㄖ陛犑小⒆灾螀^(qū)）之首[14]。截至2022年5月，北京市具有國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格的醫(yī)院72所，數(shù)量位居全國(guó)各省（直轄市、自治區(qū)）第四[15]。截至2022年5月9日，在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上檢索到7826 項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在北京市開(kāi)展，居全國(guó)各城市之首?！度蚩萍紕?chuàng)新中心指數(shù)2020》顯示，北京在全球科技創(chuàng)新中心位列第五[8]。

2.1.2 北京市推進(jìn)研究型病房建設(shè)，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床研究能力

2018年9月，北京市正式提出支持北京三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)立研究型病房，提高臨床研究能力，發(fā)揮溢出效應(yīng)[16]。2019年10月，北京市衛(wèi)生健康委等六部門(mén)聯(lián)合發(fā)文，規(guī)范研究型病房建設(shè)，明確將研究型病房建設(shè)成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員開(kāi)展藥械臨床試驗(yàn)、醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究等創(chuàng)新活動(dòng)的策源地，推動(dòng)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新進(jìn)步，并最終走向臨床應(yīng)用。目前，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、北京腫瘤醫(yī)院等10 個(gè)示范性研究型病房已開(kāi)始升級(jí)改造[17]。

2.2 機(jī)遇

2.2.1 國(guó)際研究型醫(yī)院入駐北京自貿(mào)區(qū)

全國(guó)首家符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、以臨床研究為核心業(yè)務(wù)、具備承接全球多中心臨床試驗(yàn)?zāi)芰Φ莫?dú)立研究型醫(yī)院高博昌平國(guó)際研究型醫(yī)院成為北京自貿(mào)區(qū)首批入駐項(xiàng)目，已于2020年初奠基開(kāi)工[18]。高博昌平國(guó)際研究型醫(yī)院建成后，依托專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)及不斷突破的先進(jìn)診療技術(shù)、治療藥物及方案，將吸引我國(guó)乃至全球有入組需求的患者向其聚集。

2.2.2 北京自貿(mào)區(qū)提出試點(diǎn)建設(shè)DCT

北京自貿(mào)區(qū)落地將為區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展DCT 提供良好的政策環(huán)境，包括簡(jiǎn)化國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥研發(fā)主體開(kāi)展國(guó)際合作研發(fā)的審批流程、加速急需醫(yī)療器械和研發(fā)用材料試劑、設(shè)備通關(guān)、對(duì)臨床急需且我國(guó)尚無(wú)同品種產(chǎn)品獲準(zhǔn)注冊(cè)的醫(yī)療器械加快審批等[1]，加速醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)上市。

2.3 挑戰(zhàn)

目前DCT 有3 種模式：完全遠(yuǎn)程虛擬、部分受試者遠(yuǎn)程與傳統(tǒng)模式并行、部分流程環(huán)節(jié)采用遠(yuǎn)程模塊的混合模式。在特定治療領(lǐng)域，完全DCT 也有很多成功案例[19]。但DCT 本身并非適用于所有研究，如可能不適用于Ⅰ期臨床試驗(yàn)和其他急性疾病的研究，急性疾病仍需要獲得快速的醫(yī)療服務(wù)[4]。除此之外，從宏觀管理的角度來(lái)看，在法規(guī)、實(shí)施、應(yīng)用等層面也面臨如下挑戰(zhàn)。

在法規(guī)層面，有學(xué)者提出在線受試者招募、藥物直達(dá)患者、質(zhì)量管理及遠(yuǎn)程臨床監(jiān)查等環(huán)節(jié)均需藥品監(jiān)管部門(mén)出臺(tái)配套的指導(dǎo)原則來(lái)明確要求[4]。比如，電子化知情同意尚無(wú)正式、系統(tǒng)的規(guī)定，醫(yī)院信息系統(tǒng)與臨床試驗(yàn)電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的對(duì)接尚無(wú)可遵照的法規(guī)，如何保證直接向患者提供服務(wù)的藥房的合規(guī)性尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等[20]。

在實(shí)施層面，DCT 實(shí)施需要可靠的信息化系統(tǒng)，系統(tǒng)本身應(yīng)經(jīng)過(guò)規(guī)范測(cè)試和嚴(yán)格認(rèn)證，更需要醫(yī)院電子病歷等診療信息化平臺(tái)的支持[4]。北京腫瘤醫(yī)院已在臨床試驗(yàn)電子病歷系統(tǒng)建設(shè)進(jìn)行了有益嘗試[21]。目前醫(yī)院的信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)和研究數(shù)據(jù)的互通還無(wú)有效的解決方案[22]。試驗(yàn)藥物從庫(kù)房直接到患者的模式也對(duì)藥物分配管理、物流運(yùn)輸及患者隱私保護(hù)提出了新的要求。

在應(yīng)用層面，北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床研究能力水平不一，DCT理念較新，大多數(shù)研究者對(duì)其缺乏系統(tǒng)深入的了解，實(shí)際操作中與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)有諸多方面不同[20]。若缺少專(zhuān)業(yè)系統(tǒng)培訓(xùn)，研究者很難短時(shí)間內(nèi)接受并規(guī)范開(kāi)展。

3 對(duì)策建議

3.1 完善DCT 相關(guān)法規(guī)體系

建議各相關(guān)部門(mén)聯(lián)合出臺(tái)關(guān)于DCT的支持政策和監(jiān)管細(xì)則，包括一體化臨床研究平臺(tái)、電子知情同意、電子健康源數(shù)據(jù)采集、試驗(yàn)用藥品直接送達(dá)受試者等具體標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)研究者、醫(yī)院和企業(yè)之間的權(quán)責(zé)予以明確。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心馬潤(rùn)鎰等[23]詳細(xì)總結(jié)了歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)及其協(xié)作組織探索遠(yuǎn)程智能臨床試驗(yàn)實(shí)施與監(jiān)管要求的進(jìn)展，可為形成北京DCT 監(jiān)管考慮提供一定參考。

3.2 營(yíng)造適合DCT 開(kāi)展的政策環(huán)境

除高博昌平國(guó)際研究型醫(yī)院外，充分利用北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)科技攻關(guān)與研究?jī)?yōu)勢(shì)，建議有關(guān)部門(mén)選擇代表性的北京市研究型醫(yī)院、示范性研究型病房將其劃入自貿(mào)區(qū)建設(shè)范圍或者作為試點(diǎn)機(jī)構(gòu)享受自貿(mào)區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)政策紅利。在科學(xué)合規(guī)的前提下，選擇適合的疾病種類(lèi)（包括腫瘤疾病、內(nèi)分泌疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、免疫性疾病、感染性疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等）及合適的產(chǎn)品探索開(kāi)展局部DCT 試點(diǎn)，讓患者早日收益。

建議有關(guān)部門(mén)結(jié)合北京自貿(mào)區(qū)建設(shè)和遠(yuǎn)程醫(yī)療實(shí)踐針對(duì)在京醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)置引導(dǎo)類(lèi)項(xiàng)目，圍繞遠(yuǎn)程知情同意、遠(yuǎn)程訪視等DCT關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行科研立項(xiàng)，依托對(duì)互聯(lián)網(wǎng)診療的療效研究，探索開(kāi)展DCT 與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)方式比較的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。最終形成行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，最大化DCT 效率優(yōu)勢(shì)，降低臨床試驗(yàn)參與者的安全風(fēng)險(xiǎn)，推動(dòng)DCT 執(zhí)行，完善《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

3.3 提高DCT 落地效率與質(zhì)量

3.3.1 加強(qiáng)醫(yī)院信息化基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)

信息化技術(shù)是DCT 實(shí)施的基礎(chǔ)，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極探索臨床試驗(yàn)電子化解決方案，包括項(xiàng)目管理系統(tǒng)、電子化數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、隨機(jī)化與藥物供應(yīng)系統(tǒng)、患者端數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)、電子知情同意書(shū)需要移動(dòng)電子簽名創(chuàng)新應(yīng)用等，并與院內(nèi)既有信息系統(tǒng)進(jìn)行對(duì)接。

3.3.2 謹(jǐn)慎審核DCT 設(shè)計(jì)方案，提高倫理審查能力

應(yīng)謹(jǐn)慎審核DCT 設(shè)計(jì)方案，多方參與，使其符合遠(yuǎn)程智能臨床試驗(yàn)的開(kāi)展需求。同時(shí)，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)提高臨床試驗(yàn)項(xiàng)目倫理審查效率，提升倫理審查能力，基于倫理原則的前提下，對(duì)遠(yuǎn)程實(shí)施倫理審查、依靠社交媒體和移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)招募、電子化知情同意書(shū)等新方法、新手段、新工具進(jìn)行前瞻性研究和考察，逐步建立評(píng)估原則和標(biāo)準(zhǔn)[16]。

3.3.3 鼓勵(lì)基層醫(yī)院參與DCT

由大型三級(jí)醫(yī)院提供遠(yuǎn)程訪視的指導(dǎo)和質(zhì)控過(guò)程，基層醫(yī)院承擔(dān)基礎(chǔ)檢查檢驗(yàn)和隨訪工作，方便受試者就近隨訪。可考慮將臨床試驗(yàn)參與情況納入基層醫(yī)院的考核獎(jiǎng)勵(lì)體系，提升積極性。鼓勵(lì)社區(qū)醫(yī)務(wù)工作者參與臨床試驗(yàn)的上門(mén)訪視，提高受試者依從度。

3.3.4 增強(qiáng)DCT 培訓(xùn)

建議由相關(guān)部門(mén)組織專(zhuān)家或委托有經(jīng)驗(yàn)的第三方機(jī)構(gòu)開(kāi)展DCT 課程培訓(xùn)或組織多方研討會(huì)，通過(guò)“互聯(lián)網(wǎng)+培訓(xùn)”的形式，提供給有需要的研究者和業(yè)內(nèi)人員學(xué)習(xí)[20]。

3.3.5 循序漸進(jìn)、逐步遞進(jìn)開(kāi)展

調(diào)研發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前進(jìn)行的遠(yuǎn)程臨床試驗(yàn)一部分為完全虛擬模式，而更多為混合模式[5]。也有學(xué)者提出，將傳統(tǒng)線下臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ胶瓦h(yuǎn)程線上臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ较嘟Y(jié)合，是一種目前較為務(wù)實(shí)可靠的實(shí)施策略[4]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)結(jié)合實(shí)際，結(jié)合學(xué)科特點(diǎn)循序漸進(jìn)開(kāi)展。

4 小結(jié)

疫情激發(fā)了5G、人工智能、智慧城市等新技術(shù)、新業(yè)態(tài)、新平臺(tái)蓬勃興起，網(wǎng)上購(gòu)物、在線教育、遠(yuǎn)程醫(yī)療等“非接觸經(jīng)濟(jì)”全面提速，為經(jīng)濟(jì)發(fā)展提供了新路徑。我們要主動(dòng)應(yīng)變、化危為機(jī)，深化結(jié)構(gòu)性改革，以科技創(chuàng)新和數(shù)字化變革催生新的發(fā)展動(dòng)能[24]。當(dāng)前，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)向DCT的轉(zhuǎn)變過(guò)程充滿了各種挑戰(zhàn)，但不可否認(rèn)，DCT的實(shí)現(xiàn)對(duì)提高臨床研究效率、擴(kuò)展臨床研究路徑、豐富臨床研究數(shù)據(jù)采集方法都具有重要意義。隨著北京自貿(mào)區(qū)建設(shè)，國(guó)內(nèi)外有科技創(chuàng)新發(fā)展能力的企業(yè)落地北京自貿(mào)區(qū)，可催生更多的合作。政策門(mén)檻的降低將加速更多新產(chǎn)品的研發(fā)和上市，在京醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)注重提高臨床研究創(chuàng)新能力，助力生物醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。