張沁瑤 戴北方 顏國(guó)富

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410000；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 岳陽(yáng) 414000

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病所致神經(jīng)病變中最常見(jiàn)的一種，肢體麻木、疼痛、灼熱或其他異常感覺(jué)為其常見(jiàn)癥狀。全球各國(guó)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的患病率在10%～50%不等，致殘率高達(dá)46.6%。對(duì)于其發(fā)病機(jī)制的研究主要涉及糖代謝紊亂、脂代謝異常、血管損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激和免疫因素等幾方面，且也有大量研究證實(shí)以上因素與DPN的密切相關(guān)性[1～4]。但目前對(duì)于中醫(yī)范疇中不同證型的相關(guān)性研究較少。本研究選取了本院氣虛血瘀型DPN患者50例，探討糖化血紅蛋白(HbA1C)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸(homoeysteine，Hcy)、血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(riglyceride，TG)與氣虛血瘀型DPN的相關(guān)性。旨在為臨床早期診治及判斷療效提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在岳陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院部就診的氣虛血瘀型DPN患者50例。其中男28例，女22例；年齡42～70歲，平均(59.37±7.64)歲；病程1～20年，平均(7.80±4.28)年，BMI 18.30～31.09 kg/m2，平均(24.83±2.74)kg/m2。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2020年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[5]：典型糖尿病癥狀，加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或加上空腹血糖≥7.0 mmol/L，或加上OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L，或加上HbA1c≥6.5%。無(wú)糖尿病典型癥狀者，需改日復(fù)查確認(rèn)。

注：OGTT為口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；HbA1c為糖化血紅蛋白。典型糖尿病癥狀包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降；隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖，不能用來(lái)診斷空腹血糖受損或糖耐量減低；空腹?fàn)顟B(tài)指至少8h沒(méi)有進(jìn)食熱量。

1.2.2 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2020年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[5]：明確的糖尿病病史；診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺(jué)異常等)者，5項(xiàng)檢查(踝反射、針刺痛覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué))中任1項(xiàng)異常；無(wú)臨床癥狀者，5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常，臨床診斷為DPN。排除以下情況：其他病因引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎病變(神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦梗死、格林-巴利綜合征；嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等；藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對(duì)神經(jīng)的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進(jìn)行鑒別診斷，可以做神經(jīng)肌電圖檢查。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2016年由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)頒布的《糖尿病周?chē)窠?jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南》[6]中辨證為氣虛血瘀證。主癥：肢軟無(wú)力，肢體麻木，肢體發(fā)涼，肢體疼痛。次癥：氣短乏力，神疲懶言。舌脈：舌質(zhì)淡暗或有瘀點(diǎn)，苔薄白，脈細(xì)澀。參照舌脈，具備2項(xiàng)或2項(xiàng)以上的主癥及1項(xiàng)或1項(xiàng)以上的次癥，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)氣虛血瘀證證候辨證標(biāo)準(zhǔn);③年齡在30～70歲之間，性別不限；④自愿作為受試對(duì)象并知情同意者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①與上述納入標(biāo)準(zhǔn)不符者；②患者合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥(如糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷、感染、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足需要手術(shù)治療者)；③患有嚴(yán)重肝腎功能異常、心腦血管疾病、惡性腫瘤等危重疾??；④孕期、哺乳期婦女或準(zhǔn)備妊娠婦女；⑤有精神疾患或不能合作者；⑥有其他周?chē)窠?jīng)病，影響肌電圖結(jié)果者。

1.4 方法

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均于入院后次日清晨空腹抽靜脈血6 mL。其中3 mL采用x-20全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼公司)測(cè)定血清總血清總膽固醇、甘油三酯、糖化血紅蛋白。另外3 mL采用臺(tái)灣臺(tái)塑集團(tuán)全自動(dòng)分析儀測(cè)定C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平。試劑盒均由南京信帆生物技術(shù)有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4.2 神經(jīng)肌電圖檢查 采用瑞士產(chǎn)keypoint肌電誘發(fā)儀監(jiān)測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，檢測(cè)時(shí)環(huán)境溫度保持在22～26 ℃，皮膚溫度保持在32 ℃以上，使用表面電極記錄腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MCV)。

1.4.3 多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(tonto clinical system，TCSS)[7]評(píng)分 包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射、感覺(jué)功能檢查評(píng)分3部分。①神經(jīng)癥狀，包括下肢麻木、疼痛、針刺樣感覺(jué)、乏力、步態(tài)不穩(wěn)、上肢相似癥狀，正常計(jì)0分，異常則每項(xiàng)計(jì)1分；②神經(jīng)反射，包括踝反射、膝反射，為雙側(cè)計(jì)分，正常計(jì)0分，減弱計(jì)1分，消失計(jì)2分；③感覺(jué)功能檢查，包括右側(cè)跨趾痛覺(jué)、溫度覺(jué)、觸壓覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)，正常計(jì)0分，異常計(jì)1分。總分為0～19分，根據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以0～5分為無(wú)DPN，6～8分為輕度DPN，9～11分為中度DPN，12～19分為重度DPN。

1.5 觀察指標(biāo) 糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯。神經(jīng)肌電圖檢查：左側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率。多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 Logistic回歸分析 以TCSS評(píng)分為因變量，賦值1=輕度DPN，2=中度DPN，3=重度DPN，建立有序多分類(lèi)Logistic回歸模型。化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯為自變量。回歸結(jié)果：同型半胱氨酸與DPN嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，見(jiàn)表1。

表1 有序Logistic回歸結(jié)果

以腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度為因變量建立多重線性回歸模型。糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯為自變量。通過(guò)繪制學(xué)生化殘差與預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)圖，判斷自變量與因變量存在線性關(guān)系，散點(diǎn)圖如圖1所示?；貧w結(jié)果：回歸有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，多重回歸方程成立，見(jiàn)表2；多重線性回歸方程能概括腓總神經(jīng)MCV總變異的57.8%，擬合優(yōu)度較高，見(jiàn)表3；糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸對(duì)腓總神經(jīng)MCV的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，兩者無(wú)明顯共線性且同型半胱氨酸的影響更大，見(jiàn)表4。

圖1 學(xué)生化殘差與預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)圖

表2 多重線性回歸結(jié)果(1)

表3 多重線性回歸結(jié)果(2)

表4 多重線性回歸結(jié)果(3)

3 討論

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變以肢體麻木、疼痛、灼熱或其他異常感覺(jué)為主要表現(xiàn)，該病的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但已知的是其并不是單一因素所致。近年來(lái)，廣泛認(rèn)為DPN是多因素作用的結(jié)果，包括代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激和免疫因素等。目前西醫(yī)已有許多研究證明氧化應(yīng)激、免疫炎性相關(guān)指標(biāo)、同型半胱氨酸等均與DPN的發(fā)生相關(guān)[8～11]，但從中醫(yī)角度的研究尚且較少。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)谥嗅t(yī)中并無(wú)對(duì)應(yīng)病名，但根據(jù)其癥狀表現(xiàn)，可屬“血痹”“脈痹”“消渴繼發(fā)痹癥”“痿癥”等范疇[12]。DPN的病機(jī)可分為虛、實(shí)兩大類(lèi)[13]。虛證主因消渴病日久，傷津耗氣。實(shí)證則因瘀血阻絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，筋脈失養(yǎng)，不通則痛，導(dǎo)致肢體以麻木、疼痛等癥狀。根據(jù)《糖尿病周?chē)窠?jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[6]將DPN分為氣虛血瘀、陰虛血瘀、痰瘀阻絡(luò)、肝腎虧虛、陽(yáng)虛寒凝、濕熱阻絡(luò)六種證型，臨床中又以氣虛血瘀型最為常見(jiàn)。本研究以氣虛血瘀型DPN為觀察對(duì)象，探究DPN的危險(xiǎn)因素中與該證型更為密切相關(guān)的因素，并進(jìn)一步明確其與DPN病情輕重的相關(guān)性。

本研究分別以TCSS評(píng)分及腓總神經(jīng)MCV為因變量，探究其與糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯的關(guān)系。通過(guò)Logistic回歸發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸與TCSS評(píng)分成正相關(guān)；通過(guò)多重線性回歸發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸及糖化血紅蛋白與神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)，且同型半胱氨酸與其關(guān)系更為密切。而C反應(yīng)蛋白及血脂類(lèi)指標(biāo)與DPN無(wú)明顯相關(guān)性。以上結(jié)果充分證明糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸與DPN密切相關(guān)，且可反映病情輕重。

氣虛血瘀型DPN的主要癥狀有肢軟無(wú)力，肢體麻木，肢體發(fā)涼，肢體疼痛、氣短乏力，神疲懶言等?！鹅`樞·本臟》曰“脾脆則善病消癉易傷”，足見(jiàn)脾病在該病發(fā)生發(fā)展中的重要性。脾主四肢肌肉，若脾病，則肌肉痿廢不用，故見(jiàn)肢軟無(wú)力。若脾氣虧虛，則運(yùn)化失常，氣機(jī)升降失職，氣血精微不能輸注于四肢，使四肢遠(yuǎn)端失于溫煦濡養(yǎng)，故見(jiàn)肢體發(fā)涼，又因不榮則痛，亦見(jiàn)肢體疼痛。因經(jīng)絡(luò)具有運(yùn)行氣血、濡養(yǎng)全身的作用，病程日久者，遷延不愈，久病入絡(luò)，則氣血運(yùn)行不暢。氣為血之帥，氣能行血。氣虛則無(wú)力推動(dòng)血液在脈道中的運(yùn)行，使瘀滯脈絡(luò)，肢體麻木、疼痛等均為血瘀之癥。

同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，在代謝異常時(shí)，同型半胱氨酸會(huì)在細(xì)胞內(nèi)蓄積。一方面，高濃度的同型半胱氨酸可以直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，使神經(jīng)細(xì)胞功能受損[14]；另一方面，該物質(zhì)通過(guò)破壞營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的毛細(xì)血管內(nèi)皮進(jìn)一步引起神經(jīng)細(xì)胞缺血受損。同型半胱氨酸進(jìn)入血液循環(huán)后，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，使血管基膜增厚，導(dǎo)致血管內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變和血管重構(gòu)。同時(shí)，該物質(zhì)亦可改變體內(nèi)凝血狀態(tài)平衡，使血液高凝，促發(fā)微血栓形成從而加重神經(jīng)組織缺血缺氧損傷。以上幾種機(jī)制均可導(dǎo)致肢體麻木、疼痛等神經(jīng)受損癥狀。

對(duì)于“瘀血”這一概念，中醫(yī)學(xué)將其概括為體內(nèi)運(yùn)行失常之血，包括凝滯內(nèi)結(jié)之血和離經(jīng)之血。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，這一概念與瘀血、血栓形成、血栓栓塞以及出血等均有密切相關(guān)性。氣虛血瘀型DPN之瘀血為氣虛無(wú)力推動(dòng)，而致絡(luò)脈瘀滯，屬凝滯內(nèi)結(jié)之血。同型半胱氨酸所引起的血流動(dòng)力學(xué)改變以及血管高凝、微血栓則對(duì)應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中瘀血、血栓形成的概念，與中醫(yī)凝滯內(nèi)結(jié)之瘀血相吻合。故本研究認(rèn)為從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，氣虛血瘀型DPN的病機(jī)與微血管病變有更高的相關(guān)性。對(duì)于早期2型糖尿病患者應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸，積極干預(yù)，從而預(yù)防DPN的發(fā)生與發(fā)展。

綜上，糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸與氣虛血瘀型DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可為臨床對(duì)DPN的早期診斷與治療提供依據(jù)。