孫 磊 張榮珍

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院專碩研究生培養(yǎng)基地,安徽 蕪湖 241000；2.蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院,安徽 蕪湖 241000

發(fā)熱是機(jī)體在致熱源的作用下，引起體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙，體溫調(diào)定點(diǎn)上移，致體溫升高超出正常范圍。致熱源可分為外源性致熱源及內(nèi)源性致熱源，其中外源性致熱源常見的包括病毒、細(xì)菌、衣原體、立克次體等。急性呼吸道感染是由于各種病原體侵入呼吸道并進(jìn)行繁殖所致的一類疾病，是人類最常見的疾病，其病原體多具有外源性致熱源的作用，據(jù)統(tǒng)計(jì)，就診于門診的發(fā)熱患者中，急性呼吸系統(tǒng)疾患者可占80%以上[1]。

目前臨床上用于退熱的西藥多為非甾體類抗炎藥，其服用方便、起效快，但易引起胃腸道不良反應(yīng)，因此臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。近年來，隨著中藥配伍及劑型種類的發(fā)展，中藥治療急性呼吸道感染取得了公認(rèn)的療效，其可有效緩解患者呼吸道癥狀，縮短病程，同時(shí)具有一定的退熱效果。本次研究通過Jadad評分量表對檢索到的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，并只納入分?jǐn)?shù)在4分及以上的高質(zhì)量文獻(xiàn)，在降溫起效時(shí)間及解熱時(shí)間方面進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為臨床中應(yīng)用中藥治療急性呼吸道感染所致發(fā)熱提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 為中藥治療急性呼吸道感染(感冒、外感發(fā)熱)的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對象 不論何種診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為西醫(yī)急性呼吸道感染或中醫(yī)感冒、外感發(fā)熱的患者，發(fā)病病程于48h之內(nèi)，并排除以下病例：①肺結(jié)核病及其他系統(tǒng)感染性發(fā)熱；②不明原因的發(fā)熱、結(jié)締組織病、癌性發(fā)熱等非感染性發(fā)熱；③有精神病或嚴(yán)重心、腦、肝、腎等疾病影響系統(tǒng)評價(jià)療效者；④妊娠期或哺乳期的婦女。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組采用單純中藥治療，對照組使用常規(guī)西藥、中藥陽性藥物、安慰劑或空白對照。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]作為療效評定標(biāo)準(zhǔn)：①降溫起效時(shí)間：從首次服藥時(shí)即開始計(jì)算到體溫下降0.5℃所需要的時(shí)間；②解熱時(shí)間：從首次服藥時(shí)即開始計(jì)算到體溫恢復(fù)正常并不復(fù)發(fā)所需要的時(shí)間。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床醫(yī)案、綜述、動物實(shí)驗(yàn)及藥理學(xué)相關(guān)等非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)；②實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)存在明顯缺陷的文獻(xiàn)；③實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失或結(jié)局指標(biāo)中無退熱相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)鍵詞為“中藥”“急性呼吸道感染”“外感發(fā)熱”“感冒”“隨機(jī)對照”“Chinese medicine”“Acute respiratory tract infection”“exogenous fever”“Randomized controlled trial”，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建立至2021年5月。

1.4 文獻(xiàn)篩選 采用上述文獻(xiàn)檢索方法檢索數(shù)據(jù)庫，由兩名研究人員獨(dú)立對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，先剔除重復(fù)的文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題及摘要進(jìn)行初步篩選，最后通讀全文，根據(jù)Jadad評分量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評分，最終納入評分為4分及以上的研究試驗(yàn)，若篩選過程遇到分歧，再參考第三名研究人員意見決定。文獻(xiàn)質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)包括：①隨機(jī)序列的生成是否恰當(dāng)；②是否正確的描述分配方案的隱藏；③是否使用盲法及盲法的正確與否；④是否存在病例的撤出及退出，若存在，是否使用意向性(ITT)治療分析。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 對已經(jīng)納入的文獻(xiàn)，使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，并由兩名研究人員獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，若存在分歧，則由第三名研究人員協(xié)助討論確定。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有 7 項(xiàng) ：是否描述隨機(jī)分配的方法、是否使用分配隱藏、是否對受試者和研究者使用盲法、是否對結(jié)局評價(jià)者使用盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報(bào)告和其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用優(yōu)勢比(OR)和 95% 可信區(qū)間(CI)表示，連續(xù)變量資料采用平均差(MD)及95%CI表示。先進(jìn)性異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，根據(jù)結(jié)果決定效應(yīng)模型，若P≥ 0.1，I2<50 %，說明研究結(jié)局具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P< 0.1，I2≥ 50 %，說明研究結(jié)局異質(zhì)性較大，則采用用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 納入文獻(xiàn)結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索共獲得2854篇文獻(xiàn)，選出中藥治療急性上呼吸道感染或外感發(fā)熱或感冒的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)246篇，通過標(biāo)題、摘要的粗讀，排除重復(fù)文獻(xiàn)18篇，閱讀全文，按照研究組采用的Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，排除評分小于4分的研究192篇，提取符合評分標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)36篇，剔除結(jié)果中無退熱相關(guān)研究的文獻(xiàn)20篇，最終納入符合要求的文獻(xiàn)16篇。

2.2 研究干預(yù)措施 本次納入的16篇RCT文獻(xiàn)中，中藥組與西藥組為6篇文獻(xiàn)，其中包含安慰劑組3篇。中藥組與中藥陽性對照組為7篇文獻(xiàn)，其中包含安慰劑組1篇。中藥組與安慰劑對照組3篇文獻(xiàn)。中藥組與空白對照組0篇文獻(xiàn)。

2.3 研究對象 納入的16個(gè)研究共包含2469名研究對象(不包含脫落及退出病例)，其中中藥治療組為1204例，對照組及安慰劑組共1265例，各個(gè)研究的樣本量從57～259例不等。選取降溫起效時(shí)間及解熱時(shí)間作為結(jié)局指標(biāo)，具體見表1。

表1 文獻(xiàn)基本信息表

2.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 此次納入的16項(xiàng)研究[3-18]RCT研究Jadad評分均≥4分，其中11個(gè)研究[3-7,10-12,16-18]均描述了具體的隨機(jī)方法，5個(gè)研究只提及了隨機(jī)。16個(gè)研究均使用了盲法，其中9個(gè)研究[3-11]根據(jù)劑型的不同采用了雙盲雙模擬，9個(gè)研究[4-5,7,10-11,13,16-18]詳細(xì)說明了隨機(jī)分配的隱藏和盲法的具體操作。14個(gè)研究[4-8,10-18]報(bào)道了病例脫落及退出情況，其中6個(gè)研究[7,8,10-12,13]做了ITT分析。16個(gè)研究均報(bào)道了治療組與對照組具有可比性，且均作了基線分析。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)具體見表2及圖1。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)表

圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)圖

3 Meta分析

3.1 中藥組與西藥組 本次研究中，對照組為西藥的文獻(xiàn)共6篇。

3.1.1 降溫起效時(shí)間 3個(gè)研究報(bào)道了中藥組與西藥組降溫起效時(shí)間的對比，Meta分析結(jié)果顯示兩組之間無異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示合并平均差MD=-0.13，95%CI為[-1.63，1.36]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=0.17，P=0.86，表明中藥組與西藥組降溫起效時(shí)間方面療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖2所示。

圖2 降溫起效時(shí)間(中藥組/西藥組)

3.1.2 解熱時(shí)間 6個(gè)研究均報(bào)道了中藥組與西藥組解熱時(shí)間的對比，Meta分析結(jié)果顯示兩組之間異質(zhì)性較大(P=0.03，I2=61%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示其合并MD=1.44，95%CI為[-5.07，7.96]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=0.43，P=0.66，表明中藥組與西藥組在解熱時(shí)間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖3所示。

圖3 解熱時(shí)間(中藥組/西藥組)

3.2 中藥組與中藥陽性對照組 本次研究中，對照組為中藥陽性藥物的文獻(xiàn)共7篇。

3.2.1 降溫起效時(shí)間 7個(gè)研究均報(bào)道了中藥組與中藥陽性對照組降溫起效時(shí)間的對比，結(jié)局指標(biāo)顯示兩組之間無異質(zhì)性(P=0.17，I2=33%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示其合并MD=-1.78，95%CI為[-2.57，-0.99]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=4.42，P<0.00001，表明中藥組相比于中藥陽性對照組，在降溫起效時(shí)間方面具有明顯優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖4所示。

圖4 降溫起效時(shí)間(中藥組/中藥陽性對照組)

3.2.2 解熱時(shí)間 7個(gè)研究均報(bào)道了中藥組與中藥陽性對照組解熱時(shí)間的對比，結(jié)局指標(biāo)顯示兩組之間異質(zhì)性偏大(P<0.0001，I2=79%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示合并MD=-3.57，95%CI為[-6.96，-0.17]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=2.06，P=0.04，表明中藥組與中藥陽性對照組在解熱時(shí)間相比，具有一定優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖5所示。

圖5 解熱時(shí)間(中藥組/中藥陽性對照組)

3.3 中藥組與安慰劑組 本次研究中，對照組為安慰劑的文獻(xiàn)共7篇。

3.3.1 降溫起效時(shí)間 5個(gè)研究報(bào)道了中藥組與安慰劑組降溫起效時(shí)間的對比，結(jié)局指標(biāo)顯示兩組之間無異質(zhì)性(P=0.41，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示其合并MD=-2.93，95%CI為[-3.46，-2.39]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=10.77，P<0.00001，表明中藥組相比于安慰劑組，在降溫起效時(shí)間方面具有明顯優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖6所示。

圖6 降溫起效時(shí)間(中藥組/安慰劑組)

3.3.2 解熱時(shí)間 6個(gè)研究報(bào)道了中藥組與安慰劑組解熱時(shí)間的對比，結(jié)局指標(biāo)顯示兩組之間異質(zhì)性偏大(P<0.002，I2=73%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示合并MD=-7.45，95%CI為[-11.79，-3.12]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=3.37，P=0.0008，表明中藥組與安慰劑組在解熱時(shí)間相比，具有明顯優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖7所示。

圖7 解熱時(shí)間(中藥組/安慰劑組)

4 討論

4.1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 本次Meta分析研究中，共納入16篇質(zhì)量相對較高的文獻(xiàn)，所有文獻(xiàn)的Jadad評分均≥4分，其中7篇文獻(xiàn)的評分為7分[4-5,7,10,11,16-17]，2篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評分為6分[6,18]，4篇文獻(xiàn)的評分為5分[3,8,12-13]，3篇文獻(xiàn)的評分為4分[9,14-15]。納入的所有文獻(xiàn)均作了基線分析，其結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明研究在年齡、體溫等方面具有可比性，且均實(shí)施了盲法，其中15個(gè)研究[3-13,15-17]采用了雙盲法，1個(gè)研究[14]使用了單盲方法，從而會減少偏倚發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均提及了隨機(jī)，且多數(shù)研究采用了隨機(jī)數(shù)字表或分層隨機(jī)等較科學(xué)的隨機(jī)方法。14個(gè)研究[4-8,10-18]報(bào)道了病例脫落及退出情況，其中6個(gè)研究[7,8,10-12,15]做了ITT分析，1個(gè)研究[11]在統(tǒng)計(jì)結(jié)局指標(biāo)時(shí)報(bào)道了存在數(shù)據(jù)缺失并采用生存分析進(jìn)行比較。

4.2 退熱療效評價(jià) 本次納入的研究治療組均為中藥，對照組為單純西藥3篇[3-5]，西藥加模擬劑3篇[6-8]，中藥陽性藥物6篇[9-14]，中藥陽性藥物加模擬劑1篇[15]，單純模擬劑3篇[16-18]，從多組分析作了中藥退熱療效與西藥、中藥陽性藥物、安慰劑退熱療效的對比，分析結(jié)果及森林圖顯示中藥相比于西藥，在降溫起效時(shí)間及解熱時(shí)間并無明顯優(yōu)勢，甚至多數(shù)研究中西藥組解熱時(shí)間優(yōu)于中藥組。治療組與中藥陽性藥物組相比，在降溫起效時(shí)間及解熱時(shí)間均具有一定優(yōu)勢。中藥相比于模擬劑，在降溫起效時(shí)間、解熱時(shí)間均有明顯優(yōu)勢，說明中藥具有較為良好且確切的退熱作用。

5 結(jié)論

本次納入的文獻(xiàn)中，體溫基線的數(shù)據(jù)顯示，多數(shù)組別體溫平均差浮動在38 ℃左右，說明中藥對于中低熱患者退熱療效明確。隨著近年中成藥新劑型的增多，包括膠囊、片劑、顆粒劑、口服液、粉針劑、注射劑等，其給藥途徑相比于西藥更多樣化，臨床應(yīng)用更方便。對于臨床中急性呼吸道感染的中低熱患者，可優(yōu)先使用患者易于接受的劑型治療。由于缺少高熱患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)，因此在臨床實(shí)際應(yīng)用中，對于高熱病人仍應(yīng)優(yōu)先考慮使用西藥退熱藥物為主。

由于本次研究納入的治療組與對照組藥物種類、劑型偏多，且少數(shù)文獻(xiàn)樣本量偏低，使部分結(jié)果異質(zhì)性較高，偏倚風(fēng)險(xiǎn)增大，其結(jié)果僅供參考，進(jìn)一步分析仍需更多的高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT研究去驗(yàn)證。