閻 沖，官一童，高新茹，李西娜，宮 婷，倪 娜

(1.西北婦女兒童醫(yī)院，陜西 西安 710061；2.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000；3.西安建筑科技大學(xué)，陜西 西安 710055)

頸項(xiàng)透明層(nuchal translucency，NT)是指胎兒頸部皮下的無回聲帶，位于頸后皮膚高回聲帶與深部軟組織高回聲帶之間。早孕期NT厚度的增加與染色體相關(guān)是在上個(gè)世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的，這一發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著早孕期通過NT測值對胎兒染色體篩查的開始[1]。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步及人們對NT價(jià)值進(jìn)一步認(rèn)識，NT篩查已經(jīng)成為臨床上妊娠早期一項(xiàng)重要的檢查項(xiàng)目。NT增厚既可提示染色體異常風(fēng)險(xiǎn)的增加，也可提示胎兒心臟及其他結(jié)構(gòu)畸形風(fēng)險(xiǎn)的增加。NT增厚與21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征及特納綜合征等相關(guān)，其中最常見的是21三體綜合征。由于超聲檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，早孕期超聲可以對胎兒做一個(gè)全面細(xì)致的檢查，故而可以早期發(fā)現(xiàn)更多的結(jié)構(gòu)異常。本文回顧性分析211例11～13+6孕周胎兒NT增厚的病例，對這些病例進(jìn)行早中孕期胎兒結(jié)構(gòu)的檢查、羊水穿刺及隨訪妊娠結(jié)局和出生后情況，以探討NT增厚與染色體異常、胎兒結(jié)構(gòu)異常及妊娠結(jié)局的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年5月至2020年9月在西北婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)超聲中心進(jìn)行NT超聲檢查且NT增厚(NT值≥3mm)的孕婦共211例。孕婦年齡為20～42歲，平均30歲，均為單胎妊娠，孕周均在11～13+6周，頭臀長(crown-rump length，CRL)均在45～84mm。

1.2方法

超聲檢查儀器為GE公司的高檔數(shù)字化彩色多普勒超聲診斷儀VOLUSON E8，具有高分辨率和局部放大的功能，探頭頻率為4～8MHz。檢查時(shí)孕婦為仰臥位，經(jīng)腹部對胎兒進(jìn)行NT檢查，胎兒為自然屈曲狀態(tài)，無過度仰伸及過度屈曲，取胎兒正中矢狀切面，放大圖像使圖像僅顯示胎兒的頭部及上胸部，清晰顯示頸后無回聲透明層及皮膚強(qiáng)回聲帶，測量NT值，測量3次取最大值。

孕婦經(jīng)我院遺傳中心咨詢后于合適孕周在遺傳中心進(jìn)行羊水穿刺，所有孕婦簽署知情同意。孕周選取在17～24周，在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行羊水穿刺取樣，然后實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行染色體核型分析及染色體拷貝數(shù)變異檢測(copy number variation，CNV)。后續(xù)隨訪為病例隨訪和電話隨訪。本研究已經(jīng)通過我院醫(yī)學(xué)倫理審定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(n)和百分比(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1妊娠結(jié)局

211例NT增厚的病例中，妊娠結(jié)局良好為122例，占57.82%，不良妊娠結(jié)局為89例，占42.18%。162例繼續(xù)妊娠并行產(chǎn)前遺傳學(xué)檢查，49例選擇終止妊娠而未行遺傳學(xué)檢查。終止妊娠病例中7例胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)死亡；27例因合并發(fā)現(xiàn)胎兒全身皮膚水腫、胸腹水、臍膨出、腹裂、心臟結(jié)構(gòu)異常、骨骼發(fā)育異常等原因而選擇終止妊娠；15例單純因?yàn)镹T增厚而選擇終止妊娠。行遺傳學(xué)檢查的162例中染色體正常131例，占80.86%，其中7例中孕期超聲檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)畸形(4例終止妊娠，3例繼續(xù)妊娠)，1例出生后隨訪出現(xiàn)手指短小、眼球腫脹等癥狀，懷疑精神發(fā)育遲緩，最終查出16號染色體16q22.1存在179.67kb缺失，1例出生后發(fā)現(xiàn)低位肛門閉鎖，出生后手術(shù)矯正；其余122例妊娠結(jié)局良好，隨訪出生后情況未發(fā)現(xiàn)明顯異常。檢出染色體異常的有31例，檢出率為19.13%，其中19例21三體綜合征、3例18三體綜合征、1例13三體綜合征、2例特納綜合征、6例染色體部分片段重復(fù)或缺失。見表1。

表1 211例NT增厚胎兒的妊娠結(jié)局

續(xù)表

2.2 NT增厚和染色體異常發(fā)生的關(guān)系

162例NT增厚胎兒中有31例染色體異常，發(fā)生率19.14%，人群中染色體異常發(fā)生率為0.36%[2]，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=39.580，P<0.05)。

2.3孕婦高齡與胎兒染色體異常發(fā)生的關(guān)系

162例NT增厚的孕婦中，年齡<35歲的有136例，胎兒染色體異常共18例(13.23%)，≥35歲有26例，胎兒染色體異常共13例(50.00%)。兩者染色體異常發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.760，P<0.05)，見表2。

表2 孕婦年齡與胎兒染色體異常的關(guān)系

2.4超聲結(jié)構(gòu)異常與染色體異常發(fā)生的關(guān)系

131例NT增厚染色體正常胎兒有7例超聲檢查出結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生率為5.34%。其中4例為多發(fā)畸形最終引產(chǎn)；2例為心臟室間隔缺損，出生后手術(shù)矯正；1例為心臟右室雙出口，術(shù)后效果不佳死亡。31例染色體異常胎兒有11例超聲檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生率為35.48%，其中9例合并心內(nèi)畸形，室間隔缺損和圓錐干異常多見，心外畸形多為橈骨缺如、重疊指、搖椅足、重復(fù)腎、臍膨出等。染色體異常合并結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率為35.48%，染色體正常合并結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率為5.34%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.110，P<0.05)，見表3。

表3 胎兒超聲結(jié)構(gòu)異常與染色體異常的關(guān)系

3討論

NT增厚可因?yàn)槿旧w異常、心臟功能和結(jié)構(gòu)的異常、淋巴系統(tǒng)紊亂、膠原代謝紊亂、感染因素、代謝病及血液病等引起[3]。胎兒期頸部淋巴管與頸部靜脈竇相通延遲，頸部淋巴回流障礙，淋巴液過多積聚在頸部是其主要的形成機(jī)制；胎兒先天性心臟畸形因心功能衰竭靜脈回流障礙，導(dǎo)致頸靜脈壓升高，淋巴管內(nèi)淋巴液回流受阻，也可引起NT增厚；21三體綜合征胎兒因?yàn)轭i部皮膚細(xì)胞外透明基質(zhì)增加，細(xì)胞外液被大量吸附于透明基質(zhì)的間隔內(nèi)，使頸部皮膚發(fā)生海綿狀改變，形成NT增厚[4]。

3.1 NT增厚和染色體異常的相關(guān)性

本研究顯示NT增厚胎兒染色體異常的發(fā)生率為19.14%，這已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人群中的發(fā)生率(0.36%)。染色體異常的病例中，21三體綜合征占到了61.29%，其次為18三體綜合征(9.68%)、特納綜合征(6.45%)、13三體綜合征(3.22%)。染色體異常導(dǎo)致NT增厚的原因是編碼細(xì)胞外基質(zhì)的多數(shù)蛋白質(zhì)的基因位于13，18，21號染色體，21三體綜合征、13三體綜合征過度表達(dá)Ⅵ膠原蛋白導(dǎo)致NT增厚，而18三體因過度表達(dá)黏連蛋白導(dǎo)致NT增厚[5]。NT增厚與染色體異常存在明顯相關(guān)性，尤其是21三體綜合征[6]。因此早孕期NT檢查在正常人群中篩查染色體異常具有非常重要的作用。

3.2 NT增厚和超聲結(jié)構(gòu)異常的相關(guān)性

本研究顯示NT增厚胎兒中染色體異常較染色體正常者更容易發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常，前者發(fā)生率為35.48%，后者為5.34%。通常來說18三體綜合征和13三體綜合征的胎兒常常合并明顯的結(jié)構(gòu)異常，容易在超聲檢查中發(fā)現(xiàn)。有學(xué)者研究37例18三體綜合征的胎兒，NT平均厚度5.4mm，70.30%的18三體綜合征胎兒可以觀察到先天性心臟病，其他心外畸形的發(fā)生率為35.10%，僅有1例18三體綜合征被證實(shí)沒有合并超聲可發(fā)現(xiàn)的異常[7]。本次研究中3例18三體綜合征及1例13三體綜合征均可見明顯的心臟畸形和心外畸形，心臟畸形多表現(xiàn)為室間隔缺損和圓錐干異常，心外畸形多為橈骨缺如、重疊指、搖椅足、重復(fù)腎、臍膨出等。這時(shí)系統(tǒng)的早孕期超聲篩查就顯得非常重要，一些嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形在早孕期即14周之前就可以被篩查出來。21三體綜合征胎兒往往超聲檢查不容易發(fā)現(xiàn)明顯結(jié)構(gòu)異常，或僅僅出現(xiàn)部分軟指標(biāo)異常，本研究中19例21三體綜合征中5例可見心臟畸形，多為室間隔缺損，4例20周超聲檢查未見明顯異常，10例發(fā)現(xiàn)軟指標(biāo)異常，多見鼻骨缺如、脈絡(luò)叢囊腫、單臍動脈等。因此，中孕期的系統(tǒng)超聲檢查也至關(guān)重要。

3.3 NT增厚胎兒染色體異常發(fā)生率和孕婦年齡的相關(guān)性

本研究顯示合并高齡因素的孕婦較不合并高齡因素的孕婦胎兒染色體異常發(fā)生率高，前者26例中有13例發(fā)生染色體異常，發(fā)生率為50.00%，后者136例中有18例發(fā)生染色體異常，發(fā)生率為13.23%。這可能與≥35歲的女性卵細(xì)胞的染色體非整倍體率明顯上升有關(guān)[8]。當(dāng)NT增厚同時(shí)合并高齡，會大大增加染色體異常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4單純NT增厚妊娠結(jié)局的分析

本研究中，NT增厚的胎兒染色體正常者占80.86%，染色體正常者并且超聲結(jié)構(gòu)正常僅有1.53%(2/131)的不良結(jié)局。本研究中產(chǎn)前診斷染色體正常并且超聲結(jié)構(gòu)正常者，僅2例隨訪發(fā)現(xiàn)異常，有1例出生后發(fā)現(xiàn)手指短小、眼球腫脹，懷疑精神發(fā)育遲緩，最終查出16號染色體部分片段缺失，另外1例胎兒出生后發(fā)現(xiàn)低位肛門閉鎖，手術(shù)矯正后預(yù)后良好。這和目前國內(nèi)外研究基本相符。國外學(xué)者Axt-Fliedner等人[9]研究顯示，染色體正常的NT增厚新生兒出生率為81.40%，中孕期超聲無明顯異常者存活新生兒占92.00%，表明NT增厚染色體正常的胎兒，具有良好的妊娠結(jié)局，尤其中孕期超聲未發(fā)現(xiàn)明顯異常。Buffin等[10]對NT增厚染色體正常胎兒出生后長期隨訪，用發(fā)育商(DQ)來評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，結(jié)果顯示NT增厚組DQ雖然低于NT正常對照組，但均在正常范圍內(nèi)。國內(nèi)學(xué)者燕鳳等[11]人的研究中，NT增厚而染色體正常胎兒的不良妊娠發(fā)生率為4.27%。然而Lithner等[12]研究認(rèn)為，NT增厚染色體核型正常的胎兒仍可能與多種嚴(yán)重或微小的胎兒異常相關(guān)，胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)可能會增加。這些微小異常通常無法通過傳統(tǒng)染色體核型分析被檢出，需要深度的遺傳學(xué)檢查，主要有熒光原位雜交(FISH)、染色體微陣列分析技術(shù)(CMA)和高通量測序技術(shù)(NGS)。有相關(guān)研究指出，這些基因技術(shù)在NT增厚胎兒中可以進(jìn)一步檢出染色體微缺失和(或)微重復(fù)，但存在檢出率低及檢出臨床意義不明的染色體CNV造成臨床咨詢困難等問題[13-14]。所以，行染色體CNV檢測的意義需進(jìn)一步探索。

綜上所述，NT增厚胎兒染色體異常的發(fā)生率增高，尤其合并孕婦高齡因素、胎兒超聲結(jié)構(gòu)異常情況時(shí)更容易發(fā)生染色體異常。NT增厚時(shí)胎兒不良結(jié)局發(fā)生率高，而染色體正常并超聲結(jié)構(gòu)正常時(shí)大多數(shù)結(jié)局良好。因此，發(fā)現(xiàn)NT增厚，需進(jìn)行詳細(xì)系統(tǒng)的早孕期超聲檢查，對胎兒整體結(jié)構(gòu)進(jìn)行全面細(xì)致的掃查以排除胎兒結(jié)構(gòu)畸形，然后進(jìn)行專業(yè)的遺傳咨詢及詳細(xì)的遺傳學(xué)檢查。中孕期可再進(jìn)一步評估胎兒的整體結(jié)構(gòu)及胎兒心臟超聲檢查，以盡可能篩查出可能存在的胎兒結(jié)構(gòu)異常及遺傳學(xué)問題。