方巧巧，王艷芬,2，李林科

(1.山西醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)系，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，山西 太原 030032)

新生兒敗血癥是指病原體侵入新生兒血液循環(huán)并生長(zhǎng)、繁殖，產(chǎn)生毒素而引起的全身性炎癥反應(yīng)[1]，是威脅新生兒生命的嚴(yán)重疾病。臨床診斷新生兒敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)是血培養(yǎng)或無菌體腔液培養(yǎng)出致病菌，但此項(xiàng)檢查結(jié)果報(bào)告不及時(shí)、陽(yáng)性率低，易漏診、誤診，延誤治療[2]。新生兒敗血癥根據(jù)發(fā)病時(shí)間可分為早發(fā)型敗血癥(出生72h內(nèi))和晚發(fā)型敗血癥(出生72h后)[3]，其中早發(fā)型敗血癥起病隱匿，進(jìn)展快，多器官易受累，對(duì)新生兒危害大，且無典型的臨床表現(xiàn)，早期識(shí)別非常困難。故研究早發(fā)型敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)其早期臨床表現(xiàn)的識(shí)別和干預(yù)具有指導(dǎo)作用。本研究將2017—2021年山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院兒科新生兒病房收治的100例早發(fā)型新生兒敗血癥作為感染組，隨機(jī)選取同期100例非敗血癥患兒作為對(duì)照組，回顧性分析患兒及其母親的臨床資料，以及患兒生后不同時(shí)齡段炎癥指標(biāo)特點(diǎn)，以期發(fā)現(xiàn)該病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及有早期診斷價(jià)值的炎癥指標(biāo)，為臨床早期診斷及干預(yù)提供依據(jù)。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2017—2021年山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院兒科新生兒病房收治的100例發(fā)病時(shí)間≤3日齡的早發(fā)型新生兒敗血癥患兒作為感染組，并隨機(jī)抽取同期新生兒病房收治的100例無感染征象且出院已排除敗血癥的患兒作為對(duì)照組。該研究方案經(jīng)過倫理審查。納入標(biāo)準(zhǔn)：①感染組符合新生兒敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)且發(fā)病時(shí)間≤3日齡；②對(duì)照組選取臨床無感染征象，血培養(yǎng)陰性，且出院時(shí)排除敗血癥診斷(如新生兒高膽紅素血癥、新生兒濕肺、新生兒低血糖等非感染性疾病患兒)；③血培養(yǎng)、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)檢測(cè)資料齊全；④患兒家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已使用抗生素；②嚴(yán)重先天性畸形；③先天性遺傳代謝疾?。虎芘R床資料不全的病例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組《2019版新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)》[3]：①確診敗血癥組即患兒有臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)或腦脊液(或其他無菌腔液)培養(yǎng)致病菌。②臨床診斷敗血癥組即有臨床異常表現(xiàn)，同時(shí)滿足下列條件中任何一項(xiàng)：血液非特異性檢查≥2項(xiàng)陽(yáng)性；腦脊液檢查為化膿性腦膜炎改變；血液中檢出致病菌DNA。根據(jù)發(fā)病時(shí)間，新生兒敗血癥又分為早發(fā)型敗血癥(early onset sepsis，EOS)及晚發(fā)型敗血癥(late onset sepsis,LOS)，EOS一般發(fā)病時(shí)間≤3日齡，LOS一般發(fā)病時(shí)間>3日齡[3]。

1.3資料收集

回顧性收集患兒的出生體重、性別、有無發(fā)熱、有無宮內(nèi)窘迫、窒息、搶救史、有無吸氧，并采集患兒生后不同時(shí)齡段炎癥指標(biāo)等資料；回顧性收集患兒母親的妊娠年齡、分娩方式、有無流產(chǎn)、有無子癇前期、有無妊娠期糖尿病等妊娠合并癥，是否有羊水糞染、胎膜早破，有無產(chǎn)前發(fā)熱等臨床資料。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1早發(fā)型新生兒敗血癥影響因素分析

2.1.1單因素分析

母親相關(guān)因素中胎膜早破、羊水糞染、產(chǎn)前發(fā)熱、子癇前期、妊娠期糖尿病在兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；新生兒相關(guān)因素中性別、早產(chǎn)、患兒發(fā)熱、宮內(nèi)窘迫、窒息、搶救史、吸氧在兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1、表2。

表1 早發(fā)型新生兒敗血癥母親相關(guān)危險(xiǎn)因素[n(%)]

表2 早發(fā)型新生兒敗血癥新生兒相關(guān)危險(xiǎn)因素[n(%)]

2.1.2多因素分析

以早發(fā)型新生兒敗血癥作為因變量，將上述分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素如胎膜早破、羊水糞染、產(chǎn)前發(fā)熱、子癇前期、妊娠期糖尿病、新生兒性別、早產(chǎn)、患兒發(fā)熱、宮內(nèi)窘迫、窒息、搶救史、吸氧作為自變量引入，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：胎膜早破、產(chǎn)前發(fā)熱、子癇前期、患兒發(fā)熱、早產(chǎn)是早發(fā)型新生兒敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 早發(fā)型新生兒敗血癥多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.2生后不同時(shí)齡段各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的ROC曲線及診斷價(jià)值分析

在患兒出生后不同的實(shí)際小時(shí)齡，感染組與對(duì)照組炎癥指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood counts，WBC)、PCT、CRP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。以3項(xiàng)炎癥指標(biāo)繪制ROC曲線，計(jì)算AUC、靈敏度、特異度、約登指數(shù)及截?cái)嘀?，見圖1，AUC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ROC曲線顯示，生后不同時(shí)齡段各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有不同的最佳截?cái)嘀?，其中出?2～24h PCT有最大AUC，為0.983，敏感性為0.984，特異性0.991；出生24～48h CRP有最大的AUC，為0.992，敏感性為0.981，特異性為0.972，見表5。

表4 生后不同時(shí)齡段感染組和對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表5 3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在患兒生后不同時(shí)齡段診斷早發(fā)型新生兒敗血癥的評(píng)價(jià)參數(shù)

3討論

3.1概述

新生兒敗血癥是新生兒發(fā)病和死亡的主要原因，該病臨床表現(xiàn)無特異性、血培養(yǎng)陽(yáng)性率低，臨床早期診斷極為困難，尤其是早發(fā)型敗血癥進(jìn)展快，死亡率高，需早期識(shí)別并及時(shí)治療。通常產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)懷疑有感染危險(xiǎn)因素的新生兒在等待血培養(yǎng)結(jié)果的同時(shí)使用抗生素進(jìn)行預(yù)防性治療，這又不可避免地導(dǎo)致抗生素的過度使用，進(jìn)而使耐藥菌的不斷增加[4]，故早期正確識(shí)別早發(fā)型新生兒敗血癥的危險(xiǎn)因素顯得尤為重要。

本研究單因素分析結(jié)果表明，胎膜早破、羊水糞染、產(chǎn)前發(fā)熱、子癇前期、妊娠期糖尿病、新生兒性別、早產(chǎn)、患兒發(fā)熱、宮內(nèi)窘迫、窒息、搶救、吸氧是早發(fā)型新生兒敗血癥的影響因素；多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，胎膜早破、產(chǎn)前發(fā)熱、子癇前期、患兒發(fā)熱、早產(chǎn)是早發(fā)型新生兒敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.2早發(fā)型新生兒敗血癥與胎膜早破的關(guān)系

胎膜早破是指分娩前胎膜的全層(絨毛和羊膜)自然破裂，其對(duì)懷孕和分娩的不利影響包括增加早產(chǎn)率、新生兒死亡率、產(chǎn)婦宮內(nèi)感染和產(chǎn)褥感染率等[5]。胎膜早破增加了病原菌從產(chǎn)道進(jìn)入羊膜囊的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎、胎兒損害及窒息，從而導(dǎo)致早發(fā)型新生兒敗血癥。本研究中，發(fā)現(xiàn)胎膜早破是早發(fā)型新生兒敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一結(jié)論與Gebremedhin 等人[6]的研究一致。胎膜早破的時(shí)間長(zhǎng)短與早發(fā)型敗血癥是否存在直線相關(guān)是目前研究的熱點(diǎn)。Alemu等[7]研究指出：胎膜早破時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生早發(fā)型新生兒敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)越高，胎膜早破18小時(shí)及以上的孕婦所生新生兒發(fā)生敗血癥的幾率是胎膜早破18小時(shí)以內(nèi)新生兒的2.8倍。但本文未將胎膜早破的具體時(shí)間納入，無法驗(yàn)證胎膜早破時(shí)間長(zhǎng)短與早發(fā)型新生兒敗血癥是否存在相關(guān)性，有待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探索研究。

3.3早發(fā)型新生兒敗血癥與子癇前期的關(guān)系

子癇前期是一種累及母體各器官系統(tǒng)功能的妊娠期高血壓疾病，表現(xiàn)為妊娠20周后新發(fā)的高血壓(收縮壓≥140mmHg 或舒張壓≥90mmHg)伴隨至少一個(gè)器官或系統(tǒng)的功能障礙，出現(xiàn)蛋白尿、心力衰竭、胎兒生長(zhǎng)受限等，病情多呈不斷進(jìn)展的過程，嚴(yán)重影響母親和新生兒的健康，是新生兒患病和死亡的重要原因[8]。子癇前期的病因尚未明確闡述，然而很大一部分歸因于免疫功能失調(diào)和炎癥增加，炎癥細(xì)胞因子破壞胎盤信號(hào)，并穿過胎兒循環(huán)，改變胎兒和新生兒的易感性，這可能使子癇前期母親的新生兒患早發(fā)型敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。本研究結(jié)果表明子癇前期是早發(fā)型新生兒敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Harrison等人[10]的結(jié)果一致。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于子癇前期對(duì)早發(fā)型敗血癥的研究仍較少，子癇前期是否為新生兒早發(fā)型敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

3.4生后不同時(shí)齡段炎癥指標(biāo)對(duì)早發(fā)型新生兒敗血癥的診斷價(jià)值

血培養(yǎng)結(jié)果的獲得在大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要72h，早發(fā)型新生兒敗血癥治療的關(guān)鍵時(shí)間在生后72h內(nèi)，故早期診斷需要其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提供依據(jù)，本研究將感染組和對(duì)照組炎癥指標(biāo)進(jìn)行比較，繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)炎癥指標(biāo)在出生后不同時(shí)齡段有不同的最佳截?cái)嘀?，其中生?2～24h PCT最大的AUC為0.983，敏感性為0.984，特異性0.991；生后24～48h CRP最大的AUC為0.992，敏感性為0.981，特異性為0.972。PCT是一種急性期反應(yīng)蛋白，健康人血液中PCT含量微乎其微，在受到炎癥刺激，特別是細(xì)菌感染的情況下，細(xì)菌內(nèi)毒素釋放，引起炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致PCT水平顯著升高，PCT于4～6h升高，12～24h達(dá)高峰，已成為識(shí)別細(xì)菌感染和指導(dǎo)抗生素治療的標(biāo)志物[11]。Memar等人[12]研究指出：由于PCT具有更好的敏感性和特異性，建議PCT作為早發(fā)型新生兒敗血癥的良好診斷標(biāo)志物，有助于快速和早期診斷，以啟動(dòng)早期抗生素治療。CRP也是臨床上常用且經(jīng)濟(jì)、快速的檢測(cè)指標(biāo)，在機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，CRP通常會(huì)升高，CRP是肝臟對(duì)炎癥刺激作出反應(yīng)而產(chǎn)生的，因此被認(rèn)為是一種急性期蛋白，Wu等[13]發(fā)現(xiàn)，CRP可以作為一種快速、經(jīng)濟(jì)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，以更好地指導(dǎo)抗生素的使用。

3.5小結(jié)

綜上所述，通過分析早發(fā)型新生兒敗血癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素及生后不同時(shí)齡段實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)胎膜早破、產(chǎn)前發(fā)熱、子癇前期、患兒發(fā)熱、早產(chǎn)均會(huì)增加早發(fā)型新生兒敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)，盡早識(shí)別危險(xiǎn)因素并監(jiān)測(cè)生后12～24h PCT及CRP的變化，有助于降低早發(fā)型新生兒敗血癥發(fā)生，改善其預(yù)后。本研究的局限在于樣本量少，不能做更精確的時(shí)齡分組研究如每6小時(shí)一組，炎癥指標(biāo)檢測(cè)需多次采血，費(fèi)用高，家長(zhǎng)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、心理壓力大，可期待無創(chuàng)或更多微創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于臨床后再進(jìn)一步研究。