吳一鵬 吳顯寧 徐美青

肺癌是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康與壽命預(yù)期的惡性疾病，每年的發(fā)病率逐年升高且位居首位[1]。我國2020年肺癌新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)依舊在各類惡性腫瘤中位列第一，新發(fā)病例81.6萬例，其中男性53.9萬，女性27.6萬例；死亡病例71.5萬例，其中男性47.2萬例，女性27.3萬例[2]。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及人們健康意識(shí)的增強(qiáng)，低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描(low dose computed tomography,LDCT)得以在肺癌的早期篩查與治療中廣泛應(yīng)用，越來越多的磨玻璃樣陰影(ground-glass opacity，GGO)被發(fā)現(xiàn)。磨玻璃樣陰影不僅可見于良性疾病，而且更多的為肺腺癌的早期表現(xiàn)[3]。目前對(duì)于GGO型肺腺癌的主要手術(shù)方式為亞肺葉切除術(shù)及肺葉切除術(shù)，而對(duì)于具體術(shù)式的選擇，目前尚無統(tǒng)一定論。在國外的一些回顧性研究[4-5]中，對(duì)于直徑在20 mm或更小的I期非小細(xì)胞肺癌，與肺葉切除術(shù)相比，亞肺葉切除術(shù)可以在不損害生存的情況下最大程度的保留肺功能。因此，針對(duì)CT篩查提示的GGO病變，通過CT圖像對(duì)術(shù)前病理診斷及手術(shù)范圍的確定顯得尤為重要。

而隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，通過定量分析CT的影像學(xué)結(jié)果對(duì)GGO的侵襲性及良惡性逐漸得到廣泛應(yīng)用。目前對(duì)于GGO的影像學(xué)定量分析指標(biāo)目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在多項(xiàng)定量分析指標(biāo)中，實(shí)性成分占腫瘤比率(consolidation tumor ratio，CTR)為一項(xiàng)常用的影像學(xué)表征參數(shù)，其定義是肺窗中實(shí)性成分大小與結(jié)節(jié)總大小的比值[6]。根據(jù)多項(xiàng)研究結(jié)果，CTR對(duì)于早期以GGO為表現(xiàn)的肺腺癌的診斷有著良好的診斷作用[7-9]，但對(duì)于CTR與患者術(shù)后生存率及淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的研究相對(duì)較少。本研究通過對(duì)接受肺切除手術(shù)的112例患者的回顧性研究分析，從而探討CT定量分析在GGO惡性程度及生存預(yù)后的預(yù)測(cè)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月至2019年10月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院胸外科行肺切除手術(shù)且術(shù)后有明確病理診斷的112例患者，患者術(shù)前均接受胸部LDCT、實(shí)驗(yàn)室檢查，并行腦部MRI，腹腔B超、骨掃描等檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能。其中男性53例，女性59例，年齡27～78歲，平均(52.11±12.22)歲。根據(jù)CTR值將納入患者分為A組(CTR≤0.25)17例，B組(0.250.05)?；颊吣挲g、病理類型、復(fù)發(fā)情況、CTR、GGO最大徑、GGO實(shí)性成分最大徑、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。按GGO病理浸潤程度，在CTR分組情況下分成浸潤組54例，非浸潤組58例。

表1 4組CTR范圍患者臨床與影像學(xué)資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前CT篩查掃描發(fā)現(xiàn)單發(fā)結(jié)節(jié)，同時(shí)術(shù)前未接受放化療；淋巴結(jié)術(shù)前影像學(xué)評(píng)估為N0，術(shù)前患者未接受穿刺活檢等有創(chuàng)淋巴結(jié)檢查方法；手術(shù)方式為肺葉切除或亞肺葉切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前CT檢查提示多發(fā)結(jié)節(jié)；②術(shù)前檢查提示有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；③術(shù)前行活檢已明確病變病理類型的患者；④未行手術(shù)或臨床資料不完整。

1.3 方法 ①臨床資料：所收集患者臨床資料均來自于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院病案室，所有納入患者隨訪3～69個(gè)月，平均隨訪(35.91±1.91)月。統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、吸煙史，手術(shù)方式，病理類型，術(shù)后TNM分期、總生存期(overall survival,OS)及無復(fù)發(fā)生存期(relapse free survival,RFS)。其中總生存率為自患者手術(shù)后至患者死亡時(shí)間或隨訪截止時(shí)間，無復(fù)發(fā)生存期為自患者手術(shù)后至疾病復(fù)發(fā)或截止隨訪時(shí)間。②CT掃描方法：采用Simens Somatom Sensation 64層螺旋CT機(jī)，行CT掃描時(shí)囑患者取仰臥位，同時(shí)雙臂向上，頭先進(jìn)，并在吸氣末屏氣用5 mm層面的薄層CT機(jī)進(jìn)行掃描。范圍包含從胸廓入口到肺底部。調(diào)整機(jī)器參數(shù)，將肺窗窗寬設(shè)置為1 500～2 000 HU(hounsfied units, HU)，窗位設(shè)置為-700～-600 HU，縱隔窗窗寬設(shè)置為350～400 HU，窗位設(shè)置為35～50 HU。所有圖像均在此參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)下獲得。③CT圖像分析：所有CT掃描采集數(shù)據(jù)均由2位高年資的影像科醫(yī)師及1位高年資的胸外科醫(yī)師在未知患者臨床資料的情況下共同閱片產(chǎn)生，其中有爭(zhēng)議的GGO由第三位具有15年影像經(jīng)驗(yàn)的高年資影像科醫(yī)師閱片并得出結(jié)果。將肺內(nèi)呈不規(guī)則模糊密度增高，且未掩蓋其中的血管及支氣管影的局灶性病變歸為GGO,通過醫(yī)學(xué)影像存檔和通訊系統(tǒng)(picture archiving and communication systems, PACS)對(duì)收集的GGO影像資料進(jìn)行分析，收集GGO最大徑、GGO中實(shí)性成分最大徑。見圖1。

其中關(guān)于GGO的最大徑，定義為在上述規(guī)定肺窗之下，找到最大界面，并在此界面下量取的最長直徑，而對(duì)于GGO實(shí)性成分最大徑，同樣在上述界面下量取其中實(shí)性成分的最大直徑。CTR定義為GGO實(shí)性成分最大徑與GGO的最大徑之比。④病理結(jié)果分析：所有病理標(biāo)本均來源于胸腔鏡或開胸手術(shù)，所有標(biāo)本均通過甲醛固定、切片包埋、HE染色，由2位高年資病理科醫(yī)師給出結(jié)果，診斷分歧時(shí)經(jīng)由病理科討論達(dá)成統(tǒng)一結(jié)果。按照2011年版IASLC肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)予以分類[10]。

注：白線表示GGO最大徑，黑線表示實(shí)GGO實(shí)性成分最大徑，GGO實(shí)性成分最大徑與GGO最大徑之比為CTR。

2 結(jié)果

2.1 4組GGO患者臨床及影像資料比較 4組患者CTR范圍的病理類型、復(fù)發(fā)情況及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4組患者手術(shù)方式的選擇差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。根據(jù)病理結(jié)果的浸潤程度，將四組患者分為浸潤組及非浸潤組。不同病程類型侵襲程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2、表2。

注：A為炎性假瘤，B為原位腺癌，C為微浸潤性腺癌，D為浸潤性腺癌。

表2 A、B組與C、D組間侵襲性差異分析[例(%)]

2.2 GGO生存的Cox回歸分析 將年齡、性別、手術(shù)方式、GGO最大徑、GGO實(shí)性成分最大徑、CTR、吸煙史及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況納入GGO患者的RFS的單因素分析，其中因變量設(shè)置為RFS，其中有復(fù)發(fā)=1，無復(fù)發(fā)=0。自變量中男性=1，女性=0；肺葉切除術(shù)=1，亞肺葉切除術(shù)=0；有吸煙史=1，無吸煙史=0；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性=1，陰性=0；其余為連續(xù)變量。將其中GGO實(shí)性成分最大徑、CTR、吸煙史及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移四項(xiàng)指標(biāo)納入多因素分析。CTR(HR=1.972; 95%CI:1.482～3.214;P<0.001)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=4.177; 95%CI:1.359～12.837;P<0.001)是影響GGO生存的獨(dú)立影響因素。見表3。

表3 GGO患者生存的單因素及多因素Cox回歸分析

2.3 GGO侵襲性的logistic分析 單因素分析中，所有GGO的侵襲性在CTR、GGO最大徑、GGO實(shí)性成分最大徑方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將以上因素納入多因素logistic分析，其中GGO的侵襲性為因變量，浸潤組=1，非浸潤組=0。自變量中男性=1，女性=0；有吸煙史=1，無吸煙史=0；其余為連續(xù)變量。根據(jù)SPSS軟件計(jì)算結(jié)果顯示CTR為GGO侵襲程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 GGO侵襲性的單因素及多因素logistic回歸分析

2.4 生存分析 以CTR分組OS與RFS見圖3、4所示?？傮w上隨著CTR的增加患者的OS于RFS呈現(xiàn)逐級(jí)降低趨勢(shì)(P<0.05)。通過log-rank檢驗(yàn)，證明A、B組與C、D組的OS與RFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5、6。

圖3 不同CTR患者的總生存率

圖4 不同CTR患者的無復(fù)發(fā)生存率

表5 A/B組與C/D組無復(fù)發(fā)生存率log-rank檢驗(yàn)

表6 A/B組與C/D組總生存率log-rank檢驗(yàn)

2.5 CTR的診斷價(jià)值 以術(shù)后病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，通過繪制CTR、GGO實(shí)性成分最大徑、GGO最大徑的影像學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)GGO侵襲程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線，見圖5、6。其中CTR對(duì)GGO侵襲程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的AUC分別為0.841和0.884，對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)嘀捣謩e為0.603和0.733。CTR的AUC值均為最大，提示CTR對(duì)于GGO侵襲程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)均有良好的診斷價(jià)值。見表7、8。

圖5 不同CT參數(shù)對(duì)GGO良惡性預(yù)測(cè)的ROC曲線

圖6 不同CT參數(shù)對(duì)GGO淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的ROC曲線

表7 不同CT參數(shù)對(duì)GGO良惡性預(yù)測(cè)的ROC曲線AUC匯總

表8 不同CT參數(shù)對(duì)GGO淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的ROC曲線AUC匯總

3 討論

隨著對(duì)肺癌高危人群CT篩查的開展，大量的GGO得以被篩查發(fā)現(xiàn)。大量的學(xué)者及臨床工作者認(rèn)為，對(duì)于實(shí)性成分占比高的亞實(shí)性GGO及純實(shí)性GGO患者應(yīng)該積極行手術(shù)干預(yù)[11]。目前針對(duì)GGO的管理策略，比較知名的有美國Fleischner學(xué)會(huì)[12]于2017年推出的肺結(jié)節(jié)管理指南以及2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)制定的肺癌篩查指南[13]。然而不同指南對(duì)于GGO的干預(yù)策略仍存在一些差異。針對(duì)CT篩查提示的GGO病變，其術(shù)前診斷及手術(shù)范圍的確定仍主要依據(jù)臨床工作者的經(jīng)驗(yàn)判斷。近年來，CT的影像學(xué)定量指標(biāo)在臨床病理診斷中發(fā)揮重要作用，這些定量指標(biāo)對(duì)明確GGO的性質(zhì)有重要參考價(jià)值。其中，由于CTR通過量化分析準(zhǔn)確反映GGO病變中的實(shí)性成分占比，因此被認(rèn)為與GGO的病理惡性程度具有顯著相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，CTR的大小于GGO的惡性程度及預(yù)后具有密切相關(guān)性。

在本項(xiàng)研究中，通過Kaplan-Meier分析，對(duì)4組患者的OS及RFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并對(duì)A/B組與C/D組進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，結(jié)果提示A/B組與C/D組的OS與RFS存在顯著差異(P<0.05)。通過對(duì)GGO患者RFS的單因素及多因素分析，證實(shí)CTR與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為GGO預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為肺癌轉(zhuǎn)移的一條重要途徑，準(zhǔn)確掌握淋巴結(jié)有無發(fā)生轉(zhuǎn)移對(duì)肺癌的精準(zhǔn)治療具有重要意義。在本研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，與術(shù)后生存密切相關(guān)。張嬌等[14]的研究表明，N分期越高，患者的生存預(yù)期越差，生存時(shí)間越短。本研究結(jié)果與其相似。

根據(jù)術(shù)后病理浸潤程度，通過對(duì)GGO侵襲性的單因素及多因素logistics回歸分析，證實(shí)CTR為GGO侵襲程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。呂全喜等[15]的研究表明，CTR對(duì)早期肺癌的影像學(xué)診斷具有良好效果，且與病理學(xué)侵襲性具有良好的相關(guān)性。結(jié)合本研究結(jié)果中CTR可以作為預(yù)測(cè)GGO患者術(shù)后生存的獨(dú)立影響因素，提示可以將CTR作為一項(xiàng)術(shù)前評(píng)價(jià)指標(biāo)，從而為臨床工作者的治療方案的精準(zhǔn)化制定提供幫助。

通過繪制ROC曲線，證實(shí)CTR對(duì)GGO的侵襲性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)效果最佳。其對(duì)應(yīng)最佳截?cái)嘀蹬c對(duì)應(yīng)的AUC分別為0.603、0.841與0.733、0.884。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道，當(dāng)CTR大于0.504時(shí)，GGO表現(xiàn)為較強(qiáng)的侵襲性。在本次回顧性分析中，CTR對(duì)于判斷GGO侵襲性的最佳截?cái)嘀禐?.603，這表明當(dāng)CTR>0.603時(shí)，GGO更傾向于惡性病變，此時(shí)應(yīng)做到R0切除。由于肺腺癌的陽性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在病理學(xué)檢查時(shí)仍表現(xiàn)為正常大小，術(shù)前通過CT掃描明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況仍然是個(gè)難點(diǎn)。在Shao等[8]的一項(xiàng)433例患者的回顧性研究表明，CTR是GGO淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并明確CTR對(duì)GGO的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨界值為0.795。這與本次回顧性分析中的最佳截?cái)嘀?.733相似。以CTR這一臨床上可視且易獲得的量化指標(biāo)可以為GGO的手術(shù)治療方式的選擇提供參考。雖然有研究表明對(duì)GGO行亞肺葉切除具有良好的預(yù)后[19]，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)則會(huì)導(dǎo)致接受亞肺葉切除的患者無復(fù)發(fā)生存率降低[20]。因此，對(duì)于選擇CTR>0.733的GGO病變的手術(shù)方式的，淋巴結(jié)清掃是必要的。目前關(guān)于CTR與GGO病理類型及術(shù)后生存的相關(guān)性，特別是關(guān)于CTR截?cái)嘀颠x擇問題，國內(nèi)外研究仍較少。綜上所述，當(dāng)CTR值大于0.603及0.733時(shí)，GGO的侵襲程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著增加，此時(shí)應(yīng)選擇合適的外科干預(yù)方式。

同時(shí)，本研究依然存在一定的局限性。首先，由于本研究為單中心回顧性研究，存在樣本量較小及選擇性偏倚等問題。其次，由于隨訪時(shí)間較短，盡管在近期預(yù)后，但遠(yuǎn)期預(yù)后仍有待更深入的研究加以證實(shí)。