官曉歡,潘明垚,陸敬平,王 沛,潘 濤
(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029)
20世紀以來,全球冠心病的發(fā)病率逐年上升,而且呈年輕化趨勢,嚴重危害人類的生命健康。隨著現(xiàn)代急診急救能力的不斷提高和急救醫(yī)療服務體系的不斷完善,以及急診冠脈介入術(PCI)等技術的廣泛應用,使冠心病患者急性期住院死亡率明顯下降,帶來了歐美很多國家冠心病死亡率呈現(xiàn)下降趨勢,但我們國家冠心病總死亡率卻居高不降[1]。眾多研究已經(jīng)證實,心臟康復可以改善患者心功能、延長壽命、提高生活質量,降低心血管事件死亡率[2]。目前西方國家已經(jīng)積累了一定的經(jīng)驗,形成了以運動為核心的相對完善的心臟康復體系。我國心臟康復發(fā)展較晚,但近幾年關于中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)心臟康復的臨床研究日益增多,為探索具有中國特色的中西醫(yī)結合心臟康復模式,將中醫(yī)藥治療科學地、合理地納入心臟康復過程中,本研究擬初步評價冠心病PCI術后患者心臟康復中醫(yī)藥的應用。
1.1 文獻納入標準
1.1.1 研究設計 冠心病PCI術后患者心臟康復聯(lián)合中醫(yī)藥干預的隨機對照試驗(randomized controlledtrial,RCT)。
1.1.2 研究對象 明確診斷為冠心病并且行PCI術的患者。
1.1.3 干預措施 對照組接受常規(guī)冠心病PCI術后心臟康復治療,觀察組聯(lián)合使用中醫(yī)藥干預,包括湯劑、中成藥及其他中醫(yī)治療措施。
1.1.4 結局指標 (1)中醫(yī)癥狀療效。(2)左室射血分數(shù)(LVEF)。(3)心絞痛評分。(4)6 min步行試驗(6MWT)。(5)主要心血管不良事件(MACE)。
1.2 文獻排除標準 包括:(1)研究對象除冠心病外有其他嚴重合并癥的文獻。(2)干預措施非單一、結局指標不一致的文獻。(3)重復發(fā)表、試驗數(shù)據(jù)不全的文獻(如有重復發(fā)表文獻,則保留數(shù)據(jù)最全文獻)。(4)綜述、會議摘要、新聞等的文獻。
1.3 檢索方法 計算機檢索Cochrane Library、Web of science、Embase、PubMed、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫,語種限中、英文。以中文檢索詞“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(或冠心病)PCI術并含心臟康復并含中醫(yī)藥(或中藥)”;英文檢索詞“coronary heart disease after percutaneous coronary intervention AND Cardiac rehabilitation AND traditional Chinese medicine(or Chinese herb or Chinese medicine)”進行初步檢索,后對納入文獻的參考文獻等進行二次檢索,由2人獨立進行文章的檢索和納入,有異議請第三人進行判斷。檢索時間截至2021年2月。
1.4 文獻處理及質量評價 由2名研究者根據(jù)上述檢索方法檢索后,對文獻進行篩選。閱讀題目及摘要初步排除不相關的文獻,然后進行全文閱讀,并采用Cochrane Reviewers Handbook 6.1[3]中偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價。具體評價內(nèi)容包括:(1)隨機序列生成。(2)分配隱藏。(3)患者和工作人員盲法。(4)結局評價者盲法。(5)結局數(shù)據(jù)完整性。(6)選擇性報告結局。(7)其他偏倚(如研究有特殊設計可能存在潛在偏倚、試驗組和對照組基線情況不一致等),通過閱讀全文對每項標準做出低偏倚風險、高偏倚風險或不清楚的判斷,并繪制Cochrane風險偏倚評估圖。如果在文獻篩選、質量評價、數(shù)據(jù)提取過程中產(chǎn)生爭議,由第3人參與討論并最終達成一致。提取篩選出文獻的第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預措施、療程及結局指標。
1.5 統(tǒng)計學方法 利用RevMan5.4軟件進行Meta分析。首先進行異質性檢驗,采用χ2檢驗聯(lián)合I2檢驗確定各研究間是否存在異質性,當P≥0.1,I2<50%,表示研究間異質性較小,采用固定效應模型;若P<0.1,I2≥50%,表示研究間統(tǒng)計學異質性較大,分析異質性來源,采用隨機效應模型;若P<0.1 且無法判斷異質性的來源,則采用描述性分析。
2.1 文獻檢索結果 初檢相關文獻94篇,其中英文文獻1篇。經(jīng)Note Express 3.2.0文獻管理軟件去除重復文獻后獲得文獻71篇;經(jīng)閱讀文題和摘要,剔除文獻15篇;進一步閱讀全文,去除明顯不符納入標準的文獻23篇,獲得33篇;排除非RCT或研究方法不吻合的研究,排除結局指標不一致及研究質量偏低的文獻,最終納入21篇RCT研究,文獻篩選流程見圖1。
圖1 檢索及文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻基本特征 共納入21篇隨機對照試驗[4-24],包括1896例研究對象,其中中醫(yī)藥治療組946例,對照組950例,研究組別間均衡性較好,具有可比性。干預措施方面,除術后常規(guī)西醫(yī)治療外,8篇文獻[5,7,12,15,20-24]聯(lián)合康復運動治療,包括家庭心臟康復或運動康復,其余13篇文獻[4,6,8-11,13-14,16-19]對照組均予常規(guī)西藥治療。不良反應方面,共13項研究[4,7-14,18,20-22]報告了不良反應,3篇文獻[8,10,20]詳細報告了不良反應,其余10篇文獻報道未出現(xiàn)不良反應,其余8項[5-6,15-17,19,23-24]研究未提及不良反應的發(fā)生。文獻基本特征詳見表1。
2.3 納入文獻的質量評估
2.3.1 隨機數(shù)列的產(chǎn)生 納入的21篇文獻中,均提及“隨機”字樣,其中17篇文獻采用隨機數(shù)字表法[1-4,6-10,12-16,18-20],評價為“低風險”;其余 4 篇文獻僅提及隨機分組[5,11,17,21],具體隨機方法未描述,對部分可查詢到聯(lián)系方式的作者發(fā)送郵件詢問后仍未明確上述文獻所采用的研究方法,評價為“不清楚”。
2.3.2 分配隱藏的實施 21篇文獻中有5篇文獻提及使用密不透光的信封進行分組分配[4,6,10,12,20],評價為“低風險”,其余文獻均未提及分配方案隱藏方法[5,7-9,11,13-19,21-24],屬于“不清楚”。
2.3.3 對研究者、受試者實施的盲法 納入的 21 篇文獻中,有4篇文獻[7,8,14,20]實施了盲法,評價為“低風險”;其余 17篇文獻未提及盲法的實施[4-6,9-13,15-19,21-24],考慮到未使用安慰劑且中、西藥劑型間的差異,認為設盲的可能性不大,均評價為“高風險”。
表1 納入文獻的基本特征
2.3.4 研究結局盲法評價 21篇文獻中僅有1篇提到對研究對象及數(shù)據(jù)統(tǒng)計者使用盲法[8],評價為“低風險”,其余20篇文獻均未交待是否給予研究結局實施盲法,評價為“不清楚”。
2.3.5 結局數(shù)據(jù)的完整性 1 篇文獻報告了3例患者失訪或脫落[4],其中治療組因主動脈夾層剔除1例,觀察組因死亡脫落2例,評價為“高風險”;1 篇文獻報告了6例患者失訪[5],治療組與對照組均脫落失訪3例,隨訪期間服用其他中藥1例,主動退出試驗2例,失訪3例,評價為“高風險”;1 篇文獻報告了2組各脫落1例[12],對照組因未復診出現(xiàn)出現(xiàn) 1 例脫落病例,試驗組因不能堅持訓練出現(xiàn) 1 例終止病例;1篇文獻報告了試驗組脫落3個,對照組脫落6個[10],評價為“高風險”;1篇文獻報告了2例被剔除(2組各1例),有6例患者自然脫落、失訪(干預組2例,對照組4例)[7],評價為“高風險”;1篇文獻報道常規(guī)西藥組脫落2例;西藥聯(lián)合中藥組脫落4例[22],評價為“高風險”;1篇文獻報道因中途終止研究剔除了3 例患者,失訪剔除了5例[24],評價為“高風險”;余 14篇文獻無失訪、退出研究等情況,評價為“低風險”。
2.3.6 選擇性報告研究結果 21篇文獻均報告了預先設定的結局指標,評價為“低風險”。3.3.7 其他偏倚來源:1篇文獻報道可能存在多中心設備不同存在測量誤差[8],評價為“高風險”,其余20篇文獻均未描述其他偏倚可能,評價為“低風險”。偏倚風險評估結果見圖2。
圖2 納入文獻研究的質量評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 中醫(yī)證候療效 共有12篇文獻[4-6,9-11,13-15,20,22,24]報告了中醫(yī)證候療效,共961例患者。數(shù)據(jù)分析顯示各研究異質性較高(P<0.00001,I2=58%),采用隨機效應模型分析顯示,治療組可改善中醫(yī)證候,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.31,95%CI(1.22~1.42),P<0.00001)。由于異質性較大,進行敏感性分析,逐一剔除納入的研究進行分析,發(fā)現(xiàn)剔除張璇[6]的研究后,剩余研究間無異質性(P<0.00001,I2=0%),提示該研究是導致異質性較高的來源,分析其原因,可能與對中醫(yī)證候療效的評價標準不一致相關。見圖3。
圖3 中醫(yī)證候療效
2.4.2 心功能評價(LVEF) 共11篇文獻[7,8,11,14,16-20,22,23]以左心室射血分數(shù)評價心功能,共1110例患者,11篇RCT合并結果間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.00001,I2=79%),采用敏感性分析,逐一剔除納入的研究進行分析,異質性無明顯改變,采用隨機效應模型,結果顯示治療組較對照組更能改善左室射血分數(shù),差異有統(tǒng)計學意義(MD=3.13,95%CI(1.82~4.44),P<0.00001)。異質性較大,考慮與療程、測量方法及部分急診PCI患者心功能未明顯下降有關。見圖4。
圖4 心功能評價(LVEF)
2.4.3 心絞痛發(fā)作情況 共5篇文獻[4,12,16,21,24]報道了心絞痛發(fā)作情況,共385例患者,研究間異質性較大(P=0.03,I2=90%),采用隨機效應模型合并,結果顯示服用中醫(yī)藥后心絞痛發(fā)作減少,差異有統(tǒng)計學意義(SMD=6.10,95%CI:0.58~11.62,P<0.00001)。進一步探索異質性來源,逐一去除各項研究觀察異質性變化,去除異質性較大的1項胡曉貞[24]的研究,其合并效應量未反轉,證明結果穩(wěn)健可信。見圖5。
圖5 西雅圖心絞痛發(fā)作情況
2.4.4 6 min步行試驗 4篇文獻[7,12,13,17]報道了6 min步行試驗結果,共216例患者,研究間異質性較大(P<0.00001,I2=97%),采用隨機效應模型,結果顯示差異無意義(MD=40.07,95%CI:-8.76~88.90,P<0.00001)。進行敏感性分析,剔除何鑫[12]的研究,結果顯示,治療組較對照組6 min步行距離增加,差異有統(tǒng)計學意義(MD=53.98,95%CI:11.40~96.57,P<0.00001)。分析原因可能為何鑫隨訪時間為6月,其余3項研究隨訪時間較短,均為12周。見圖6。
圖6 6 min步行試驗
2.4.5 MACE發(fā)生率 共4篇文獻[4,8,18,23]報道了MACE發(fā)生率,共585例患者,研究間異質性較大(P=0.13,I2=51%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示,實驗組較對照組MACE發(fā)生率少,差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.40,95%CI(0.20~0.78),P=0.008]。進一步進行敏感性分析,剔除廖鵬達[8]的研究后,剩余研究間無異質性(P<0.00001,I2=0%),說明該研究是導致異質性較高的來源。見圖7。
圖7 MACE發(fā)生率
2.5 安全性評價 有13項研究[4,7-14,18,20-22]報告了不良反應,其中1項研究[8]中試驗組出現(xiàn)1例ALT升高,1例皮下瘀斑;1項研究[10]中l(wèi)例患者出現(xiàn)嘔吐現(xiàn)象,予胃復安對癥處理后好轉,繼續(xù)參與研究;1項研究[20]中試驗組1例患者出現(xiàn)運動時乏力,1例出現(xiàn)皮疹,未見明顯牙齦及大便出血癥狀。其余10項研究均報道未出現(xiàn)不良反應,所有研究對象均未因不良反應退出研究。8項研究[5,6,15-17,19,23,24]未提及不良反應的發(fā)生。研究證明,中醫(yī)藥的應用未明顯增加不良反應的發(fā)生,無嚴重不良事件發(fā)生,具有安全性。
2.6 偏倚分析 對納入的文獻數(shù)大于10項的分析繪制倒漏斗圖,以檢驗是否存在發(fā)表偏倚。對中醫(yī)證候療效、心功能評價(LVEF)進行倒漏斗圖分析,結果顯示分布不完全對稱,存在缺角情況,提示可能存在發(fā)表偏倚,見圖8、圖9。
圖8 中醫(yī)癥狀療效發(fā)表偏倚漏斗圖
圖9 心功能評價(LVEF)發(fā)表偏倚漏斗圖
隨著人類生活方式的改變,冠心病的發(fā)生率日益增長,隨著我國對急性冠脈事件的急救體系的逐步完善,尤其是“急性胸痛中心”的普及與應用,冠心病急性心肌缺血事件的帶來的急性期死亡率有明顯下降的趨勢,但我國冠心病的總死亡仍然呈現(xiàn)上升的趨勢,究其原因,血運重建后住院時間的縮短,以及后續(xù)對心臟康復的認識和應用不足,是重要的原因之一。我國心臟康復提出以5大處方為核心,對心血管疾病患者進行全面康復的多學科管理,包括藥物處方、運動處方、營養(yǎng)處方、心理處方(含睡眠管理)、戒煙處方等。5大處方模式融合了生物醫(yī)學、心身醫(yī)學與行為醫(yī)學的整合醫(yī)學模式[25]。近期發(fā)布的2020年《美國心肺康復協(xié)會(AACVPR)心臟康復指南第6版》[26]進一步強化了心臟康復的概念,認為心臟康復是一種完整的,能極大減輕醫(yī)療財政負擔的高性價比的醫(yī)療措施。強調(diào)心臟康復可以從各個方面進行危險因素管理,以減緩動脈粥樣硬化速度,改善患者生活質量,降低冠脈事件再發(fā)生率。目前在各個國家的臨床指南中已經(jīng)將心臟康復作為最高級別的推薦和證據(jù)水平[27-31]。但我國心臟康復仍處于初步階段,研究顯示全國三級醫(yī)院已開展心臟康復的僅39所,且發(fā)展水平參差不齊,開展現(xiàn)況仍不理想[32]。目前國內(nèi)相關指南仍參考西方指南為主,西方心臟康復模式并不完全適合于我國國情,因此,發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢,與西方心臟康復優(yōu)勢互補,構建具有中國特色的中西醫(yī)結合心臟康復模式,具有重要的現(xiàn)實意義。
冠心病屬于中醫(yī)學“胸痹”、“真心痛”之范疇?!督饏T要略》把本病病因病機總結為“陽微陰弦”,其本質為本虛標實。張伯禮院士[33]對近40年冠心病中醫(yī)證候特征進行文獻分析發(fā)現(xiàn)本虛中以氣虛為首,標實中以血瘀為首。結合現(xiàn)代背景下冠心病的發(fā)病原因多為生活不規(guī)律,飲食肥甘厚味,加之生活壓力較大,正如《癥因脈治》云:“胸痹之因,飲食不節(jié),饑飽損傷,痰凝血滯,中焦混濁,則悶食悶痛之癥作矣”。冠心病PCI術后患者多以氣虛血瘀為主[34],治法當以益氣溫陽,活血化瘀為主。本研究納入21篇RCT,其中10篇研究采用益氣活血方藥,主要包括黃芪、當歸、丹參、川芎、赤芍、桃仁、紅花等,與冠心病患者多虛多瘀相符。本研究結果顯示,心臟康復聯(lián)合中醫(yī)藥治療,較常規(guī)心臟康復在改善患者臨床癥狀,提高心功能,降低心血管事件等方面有顯著療效,且不良反應少,安全性高。徐丹蘋[35]認為,中西醫(yī)結合心臟康復的核心是基于辨證基礎上的中藥或中成藥的應用,最大難點是中藥與西藥處方的有機融合,最終達到1+1>2的療效。中醫(yī)學的辨證論治、整體觀及因人因時因地的三因學說,均強調(diào)了對患者的個體化治療,在心臟康復中可以根據(jù)患者的疾病進程及個人體質、病因病機特點,進行量身定制心臟康復處方,聯(lián)合中醫(yī)藥治療實施心臟康復,必將獲得更佳的依從性與獲益。魏雪等[36]從經(jīng)筋理論研究冠心病,認為經(jīng)筋是十二經(jīng)脈之氣結聚散絡于筋肉骨節(jié)的體系,與臟腑密切相關,且多條經(jīng)筋循行過心,為中醫(yī)藥從強筋疏絡方向治療冠心病提供了新思路。但中醫(yī)藥在心臟康復中應用目前尚缺乏規(guī)范的、統(tǒng)一的規(guī)范與臨床路徑,導致中醫(yī)藥的應用多局限于名家經(jīng)驗,可重復性低。
本研究由于客觀原因,存在一定的局限性。首先,研究納入的23篇文獻的文獻質量評價分值普遍偏低,研究設計方法學質量不高,僅一篇文獻涉及雙盲,對隨機序列的產(chǎn)生,分配隱藏,盲法的實施等方面的描述不夠全面,且同時存在小樣本研究,一定程度影響了結果可靠性;另外,文獻使用的中醫(yī)藥劑型不完全相同,干預的療程不同,對研究結果存在一定影響,而且文獻采用的結局指標不一致,差異性較大,對本次研究結果造成了一定影響。同時也提醒我們,積極開展中西醫(yī)結合心臟康復的規(guī)范的RCT研究,獲得具有科學性的臨床依據(jù),對指導中西醫(yī)結合心臟康復的運用與發(fā)展,從而進一步降低我國冠心病的遠期死亡率,迫在眉睫。
陳可冀院士曾說過:“重視中醫(yī),是重視心臟康復的開端”。中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)文化的瑰寶,是中國特色診療的重要組成,具有悠久而博大精深的理論知識,亦有豐富且充足的臨床實踐經(jīng)驗。目前中醫(yī)藥在心臟康復中的應用仍缺乏科學的循證依據(jù),因此需要更多設計嚴謹?shù)拇髽颖?、多中心、高質量的隨機雙盲對照試驗來進一步證明中醫(yī)藥在心臟康復應用中的療效,以發(fā)揮中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢,形成適合我國國情的具有中國特色的心臟康復模式與體系。