官曉歡，潘明垚，陸敬平，王 沛，潘 濤

(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

20世紀以來，全球冠心病的發(fā)病率逐年上升，而且呈年輕化趨勢，嚴重危害人類的生命健康。隨著現(xiàn)代急診急救能力的不斷提高和急救醫(yī)療服務體系的不斷完善，以及急診冠脈介入術(PCI)等技術的廣泛應用，使冠心病患者急性期住院死亡率明顯下降，帶來了歐美很多國家冠心病死亡率呈現(xiàn)下降趨勢，但我們國家冠心病總死亡率卻居高不降[1]。眾多研究已經(jīng)證實，心臟康復可以改善患者心功能、延長壽命、提高生活質量，降低心血管事件死亡率[2]。目前西方國家已經(jīng)積累了一定的經(jīng)驗，形成了以運動為核心的相對完善的心臟康復體系。我國心臟康復發(fā)展較晚，但近幾年關于中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)心臟康復的臨床研究日益增多，為探索具有中國特色的中西醫(yī)結合心臟康復模式，將中醫(yī)藥治療科學地、合理地納入心臟康復過程中，本研究擬初步評價冠心病PCI術后患者心臟康復中醫(yī)藥的應用。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究設計 冠心病PCI術后患者心臟康復聯(lián)合中醫(yī)藥干預的隨機對照試驗(randomized controlledtrial，RCT)。

1.1.2 研究對象 明確診斷為冠心病并且行PCI術的患者。

1.1.3 干預措施 對照組接受常規(guī)冠心病PCI術后心臟康復治療，觀察組聯(lián)合使用中醫(yī)藥干預，包括湯劑、中成藥及其他中醫(yī)治療措施。

1.1.4 結局指標 (1)中醫(yī)癥狀療效。(2)左室射血分數(shù)(LVEF)。(3)心絞痛評分。(4)6 min步行試驗(6MWT)。(5)主要心血管不良事件(MACE)。

1.2 文獻排除標準 包括：(1)研究對象除冠心病外有其他嚴重合并癥的文獻。(2)干預措施非單一、結局指標不一致的文獻。(3)重復發(fā)表、試驗數(shù)據(jù)不全的文獻(如有重復發(fā)表文獻，則保留數(shù)據(jù)最全文獻)。(4)綜述、會議摘要、新聞等的文獻。

1.3 檢索方法 計算機檢索Cochrane Library、Web of science、Embase、PubMed、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，語種限中、英文。以中文檢索詞“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(或冠心病)PCI術并含心臟康復并含中醫(yī)藥(或中藥)”；英文檢索詞“coronary heart disease after percutaneous coronary intervention AND Cardiac rehabilitation AND traditional Chinese medicine(or Chinese herb or Chinese medicine)”進行初步檢索，后對納入文獻的參考文獻等進行二次檢索，由2人獨立進行文章的檢索和納入，有異議請第三人進行判斷。檢索時間截至2021年2月。

1.4 文獻處理及質量評價 由2名研究者根據(jù)上述檢索方法檢索后，對文獻進行篩選。閱讀題目及摘要初步排除不相關的文獻，然后進行全文閱讀，并采用Cochrane Reviewers Handbook 6.1[3]中偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價。具體評價內(nèi)容包括：(1)隨機序列生成。(2)分配隱藏。(3)患者和工作人員盲法。(4)結局評價者盲法。(5)結局數(shù)據(jù)完整性。(6)選擇性報告結局。(7)其他偏倚(如研究有特殊設計可能存在潛在偏倚、試驗組和對照組基線情況不一致等)，通過閱讀全文對每項標準做出低偏倚風險、高偏倚風險或不清楚的判斷，并繪制Cochrane風險偏倚評估圖。如果在文獻篩選、質量評價、數(shù)據(jù)提取過程中產(chǎn)生爭議，由第3人參與討論并最終達成一致。提取篩選出文獻的第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預措施、療程及結局指標。

1.5 統(tǒng)計學方法 利用RevMan5.4軟件進行Meta分析。首先進行異質性檢驗，采用χ2檢驗聯(lián)合I2檢驗確定各研究間是否存在異質性，當P≥0.1，I2<50%，表示研究間異質性較小，采用固定效應模型；若P<0.1，I2≥50%，表示研究間統(tǒng)計學異質性較大，分析異質性來源，采用隨機效應模型；若P<0.1 且無法判斷異質性的來源，則采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢相關文獻94篇，其中英文文獻1篇。經(jīng)Note Express 3.2.0文獻管理軟件去除重復文獻后獲得文獻71篇；經(jīng)閱讀文題和摘要，剔除文獻15篇；進一步閱讀全文，去除明顯不符納入標準的文獻23篇，獲得33篇；排除非RCT或研究方法不吻合的研究，排除結局指標不一致及研究質量偏低的文獻，最終納入21篇RCT研究，文獻篩選流程見圖1。

圖1 檢索及文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 共納入21篇隨機對照試驗[4-24]，包括1896例研究對象，其中中醫(yī)藥治療組946例，對照組950例，研究組別間均衡性較好，具有可比性。干預措施方面，除術后常規(guī)西醫(yī)治療外，8篇文獻[5，7，12，15，20-24]聯(lián)合康復運動治療，包括家庭心臟康復或運動康復，其余13篇文獻[4，6，8-11，13-14，16-19]對照組均予常規(guī)西藥治療。不良反應方面，共13項研究[4，7-14，18，20-22]報告了不良反應，3篇文獻[8，10，20]詳細報告了不良反應，其余10篇文獻報道未出現(xiàn)不良反應，其余8項[5-6，15-17，19，23-24]研究未提及不良反應的發(fā)生。文獻基本特征詳見表1。

2.3 納入文獻的質量評估

2.3.1 隨機數(shù)列的產(chǎn)生 納入的21篇文獻中，均提及“隨機”字樣，其中17篇文獻采用隨機數(shù)字表法[1-4，6-10，12-16，18-20]，評價為“低風險”；其余 4 篇文獻僅提及隨機分組[5，11，17，21]，具體隨機方法未描述，對部分可查詢到聯(lián)系方式的作者發(fā)送郵件詢問后仍未明確上述文獻所采用的研究方法，評價為“不清楚”。

2.3.2 分配隱藏的實施 21篇文獻中有5篇文獻提及使用密不透光的信封進行分組分配[4，6，10，12，20]，評價為“低風險”，其余文獻均未提及分配方案隱藏方法[5，7-9，11，13-19，21-24]，屬于“不清楚”。

2.3.3 對研究者、受試者實施的盲法 納入的 21 篇文獻中，有4篇文獻[7，8，14，20]實施了盲法，評價為“低風險”；其余 17篇文獻未提及盲法的實施[4-6，9-13，15-19，21-24]，考慮到未使用安慰劑且中、西藥劑型間的差異，認為設盲的可能性不大，均評價為“高風險”。

表1 納入文獻的基本特征

2.3.4 研究結局盲法評價 21篇文獻中僅有1篇提到對研究對象及數(shù)據(jù)統(tǒng)計者使用盲法[8]，評價為“低風險”，其余20篇文獻均未交待是否給予研究結局實施盲法，評價為“不清楚”。

2.3.5 結局數(shù)據(jù)的完整性 1 篇文獻報告了3例患者失訪或脫落[4]，其中治療組因主動脈夾層剔除1例，觀察組因死亡脫落2例，評價為“高風險”；1 篇文獻報告了6例患者失訪[5]，治療組與對照組均脫落失訪3例，隨訪期間服用其他中藥1例，主動退出試驗2例，失訪3例，評價為“高風險”；1 篇文獻報告了2組各脫落1例[12]，對照組因未復診出現(xiàn)出現(xiàn) 1 例脫落病例，試驗組因不能堅持訓練出現(xiàn) 1 例終止病例；1篇文獻報告了試驗組脫落3個，對照組脫落6個[10]，評價為“高風險”；1篇文獻報告了2例被剔除(2組各1例)，有6例患者自然脫落、失訪(干預組2例，對照組4例)[7]，評價為“高風險”；1篇文獻報道常規(guī)西藥組脫落2例；西藥聯(lián)合中藥組脫落4例[22]，評價為“高風險”；1篇文獻報道因中途終止研究剔除了3 例患者，失訪剔除了5例[24]，評價為“高風險”；余 14篇文獻無失訪、退出研究等情況，評價為“低風險”。

2.3.6 選擇性報告研究結果 21篇文獻均報告了預先設定的結局指標，評價為“低風險”。3.3.7 其他偏倚來源：1篇文獻報道可能存在多中心設備不同存在測量誤差[8]，評價為“高風險”，其余20篇文獻均未描述其他偏倚可能，評價為“低風險”。偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 納入文獻研究的質量評價

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 中醫(yī)證候療效 共有12篇文獻[4-6，9-11，13-15，20，22，24]報告了中醫(yī)證候療效，共961例患者。數(shù)據(jù)分析顯示各研究異質性較高(P<0.00001，I2=58%)，采用隨機效應模型分析顯示，治療組可改善中醫(yī)證候，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.31，95%CI(1.22～1.42)，P<0.00001)。由于異質性較大，進行敏感性分析，逐一剔除納入的研究進行分析，發(fā)現(xiàn)剔除張璇[6]的研究后，剩余研究間無異質性(P<0.00001，I2=0%)，提示該研究是導致異質性較高的來源，分析其原因，可能與對中醫(yī)證候療效的評價標準不一致相關。見圖3。

圖3 中醫(yī)證候療效

2.4.2 心功能評價(LVEF) 共11篇文獻[7，8，11，14，16-20，22，23]以左心室射血分數(shù)評價心功能，共1110例患者，11篇RCT合并結果間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.00001，I2=79%)，采用敏感性分析，逐一剔除納入的研究進行分析，異質性無明顯改變，采用隨機效應模型，結果顯示治療組較對照組更能改善左室射血分數(shù)，差異有統(tǒng)計學意義(MD=3.13，95%CI(1.82～4.44)，P<0.00001)。異質性較大，考慮與療程、測量方法及部分急診PCI患者心功能未明顯下降有關。見圖4。

圖4 心功能評價(LVEF)

2.4.3 心絞痛發(fā)作情況 共5篇文獻[4，12，16，21，24]報道了心絞痛發(fā)作情況，共385例患者，研究間異質性較大(P=0.03，I2=90%)，采用隨機效應模型合并，結果顯示服用中醫(yī)藥后心絞痛發(fā)作減少，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=6.10，95%CI：0.58～11.62，P<0.00001)。進一步探索異質性來源，逐一去除各項研究觀察異質性變化，去除異質性較大的1項胡曉貞[24]的研究，其合并效應量未反轉，證明結果穩(wěn)健可信。見圖5。

圖5 西雅圖心絞痛發(fā)作情況

2.4.4 6 min步行試驗 4篇文獻[7，12，13，17]報道了6 min步行試驗結果，共216例患者，研究間異質性較大(P<0.00001，I2=97%)，采用隨機效應模型，結果顯示差異無意義(MD=40.07，95%CI：-8.76～88.90，P<0.00001)。進行敏感性分析，剔除何鑫[12]的研究，結果顯示，治療組較對照組6 min步行距離增加，差異有統(tǒng)計學意義(MD=53.98，95%CI：11.40～96.57，P<0.00001)。分析原因可能為何鑫隨訪時間為6月，其余3項研究隨訪時間較短，均為12周。見圖6。

圖6 6 min步行試驗

2.4.5 MACE發(fā)生率 共4篇文獻[4，8，18，23]報道了MACE發(fā)生率，共585例患者，研究間異質性較大(P=0.13，I2=51%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，實驗組較對照組MACE發(fā)生率少，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.40，95%CI(0.20～0.78)，P=0.008]。進一步進行敏感性分析，剔除廖鵬達[8]的研究后，剩余研究間無異質性(P<0.00001，I2=0%)，說明該研究是導致異質性較高的來源。見圖7。

圖7 MACE發(fā)生率

2.5 安全性評價 有13項研究[4，7-14，18，20-22]報告了不良反應，其中1項研究[8]中試驗組出現(xiàn)1例ALT升高，1例皮下瘀斑；1項研究[10]中l(wèi)例患者出現(xiàn)嘔吐現(xiàn)象，予胃復安對癥處理后好轉，繼續(xù)參與研究；1項研究[20]中試驗組1例患者出現(xiàn)運動時乏力，1例出現(xiàn)皮疹，未見明顯牙齦及大便出血癥狀。其余10項研究均報道未出現(xiàn)不良反應，所有研究對象均未因不良反應退出研究。8項研究[5，6，15-17，19，23，24]未提及不良反應的發(fā)生。研究證明，中醫(yī)藥的應用未明顯增加不良反應的發(fā)生，無嚴重不良事件發(fā)生，具有安全性。

2.6 偏倚分析 對納入的文獻數(shù)大于10項的分析繪制倒漏斗圖，以檢驗是否存在發(fā)表偏倚。對中醫(yī)證候療效、心功能評價(LVEF)進行倒漏斗圖分析，結果顯示分布不完全對稱，存在缺角情況，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖8、圖9。

圖8 中醫(yī)癥狀療效發(fā)表偏倚漏斗圖

圖9 心功能評價(LVEF)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

隨著人類生活方式的改變，冠心病的發(fā)生率日益增長，隨著我國對急性冠脈事件的急救體系的逐步完善，尤其是“急性胸痛中心”的普及與應用，冠心病急性心肌缺血事件的帶來的急性期死亡率有明顯下降的趨勢，但我國冠心病的總死亡仍然呈現(xiàn)上升的趨勢，究其原因，血運重建后住院時間的縮短，以及后續(xù)對心臟康復的認識和應用不足，是重要的原因之一。我國心臟康復提出以5大處方為核心，對心血管疾病患者進行全面康復的多學科管理，包括藥物處方、運動處方、營養(yǎng)處方、心理處方(含睡眠管理)、戒煙處方等。5大處方模式融合了生物醫(yī)學、心身醫(yī)學與行為醫(yī)學的整合醫(yī)學模式[25]。近期發(fā)布的2020年《美國心肺康復協(xié)會(AACVPR)心臟康復指南第6版》[26]進一步強化了心臟康復的概念，認為心臟康復是一種完整的，能極大減輕醫(yī)療財政負擔的高性價比的醫(yī)療措施。強調(diào)心臟康復可以從各個方面進行危險因素管理，以減緩動脈粥樣硬化速度，改善患者生活質量，降低冠脈事件再發(fā)生率。目前在各個國家的臨床指南中已經(jīng)將心臟康復作為最高級別的推薦和證據(jù)水平[27-31]。但我國心臟康復仍處于初步階段，研究顯示全國三級醫(yī)院已開展心臟康復的僅39所，且發(fā)展水平參差不齊，開展現(xiàn)況仍不理想[32]。目前國內(nèi)相關指南仍參考西方指南為主，西方心臟康復模式并不完全適合于我國國情，因此，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，與西方心臟康復優(yōu)勢互補，構建具有中國特色的中西醫(yī)結合心臟康復模式，具有重要的現(xiàn)實意義。

冠心病屬于中醫(yī)學“胸痹”、“真心痛”之范疇?！督饏T要略》把本病病因病機總結為“陽微陰弦”，其本質為本虛標實。張伯禮院士[33]對近40年冠心病中醫(yī)證候特征進行文獻分析發(fā)現(xiàn)本虛中以氣虛為首，標實中以血瘀為首。結合現(xiàn)代背景下冠心病的發(fā)病原因多為生活不規(guī)律，飲食肥甘厚味，加之生活壓力較大，正如《癥因脈治》云：“胸痹之因，飲食不節(jié)，饑飽損傷，痰凝血滯，中焦混濁，則悶食悶痛之癥作矣”。冠心病PCI術后患者多以氣虛血瘀為主[34]，治法當以益氣溫陽，活血化瘀為主。本研究納入21篇RCT，其中10篇研究采用益氣活血方藥，主要包括黃芪、當歸、丹參、川芎、赤芍、桃仁、紅花等，與冠心病患者多虛多瘀相符。本研究結果顯示，心臟康復聯(lián)合中醫(yī)藥治療，較常規(guī)心臟康復在改善患者臨床癥狀，提高心功能，降低心血管事件等方面有顯著療效，且不良反應少，安全性高。徐丹蘋[35]認為，中西醫(yī)結合心臟康復的核心是基于辨證基礎上的中藥或中成藥的應用，最大難點是中藥與西藥處方的有機融合，最終達到1+1>2的療效。中醫(yī)學的辨證論治、整體觀及因人因時因地的三因學說，均強調(diào)了對患者的個體化治療，在心臟康復中可以根據(jù)患者的疾病進程及個人體質、病因病機特點，進行量身定制心臟康復處方，聯(lián)合中醫(yī)藥治療實施心臟康復，必將獲得更佳的依從性與獲益。魏雪等[36]從經(jīng)筋理論研究冠心病，認為經(jīng)筋是十二經(jīng)脈之氣結聚散絡于筋肉骨節(jié)的體系，與臟腑密切相關，且多條經(jīng)筋循行過心，為中醫(yī)藥從強筋疏絡方向治療冠心病提供了新思路。但中醫(yī)藥在心臟康復中應用目前尚缺乏規(guī)范的、統(tǒng)一的規(guī)范與臨床路徑，導致中醫(yī)藥的應用多局限于名家經(jīng)驗，可重復性低。

本研究由于客觀原因，存在一定的局限性。首先，研究納入的23篇文獻的文獻質量評價分值普遍偏低，研究設計方法學質量不高，僅一篇文獻涉及雙盲，對隨機序列的產(chǎn)生，分配隱藏，盲法的實施等方面的描述不夠全面，且同時存在小樣本研究，一定程度影響了結果可靠性；另外，文獻使用的中醫(yī)藥劑型不完全相同，干預的療程不同，對研究結果存在一定影響，而且文獻采用的結局指標不一致，差異性較大，對本次研究結果造成了一定影響。同時也提醒我們，積極開展中西醫(yī)結合心臟康復的規(guī)范的RCT研究，獲得具有科學性的臨床依據(jù)，對指導中西醫(yī)結合心臟康復的運用與發(fā)展，從而進一步降低我國冠心病的遠期死亡率，迫在眉睫。

陳可冀院士曾說過：“重視中醫(yī)，是重視心臟康復的開端”。中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)文化的瑰寶，是中國特色診療的重要組成，具有悠久而博大精深的理論知識，亦有豐富且充足的臨床實踐經(jīng)驗。目前中醫(yī)藥在心臟康復中的應用仍缺乏科學的循證依據(jù)，因此需要更多設計嚴謹?shù)拇髽颖?、多中心、高質量的隨機雙盲對照試驗來進一步證明中醫(yī)藥在心臟康復應用中的療效，以發(fā)揮中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢，形成適合我國國情的具有中國特色的心臟康復模式與體系。