楊映天，游 挺，劉曉晨，李祿全△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒診治中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400014；2.四川省巴中市中心醫(yī)院 636000)

新生兒敗血癥是新生兒期嚴(yán)重感染性疾病，按發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)型及晚發(fā)型，早發(fā)型敗血癥(early onset sepsis,EOS)指生后3 d內(nèi)發(fā)病[1]。國(guó)內(nèi)外諸多關(guān)于早發(fā)型與晚發(fā)型敗血癥的相關(guān)研究表明，二者存在明顯不同，如晚發(fā)型更容易并發(fā)顱內(nèi)出血、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化、呼吸衰竭等[2-3]。早產(chǎn)兒與足月兒免疫功能存在較大差異，二者EOS病原菌、藥物敏感性(簡(jiǎn)稱(chēng)藥敏)是否存在差異尚不清楚。本研究對(duì)比分析了早產(chǎn)與足月兒EOS的臨床差異，旨在為采取更有針對(duì)性的個(gè)體化診療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，選取2020年1—12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科住院診斷為EOS的新生兒273例作為研究對(duì)象，排除23例(臨床資料不完整3例，考慮污染菌20例)，最終納入250例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病日齡小于3 d；(2)具有EOS臨床表現(xiàn),如少吃、少哭、反應(yīng)差等；(3)炎癥指標(biāo)異常，且血培養(yǎng)呈陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不全；(2)住院時(shí)間小于48 h；(3)血培養(yǎng)陽(yáng)性但考慮為污染菌者。其中早產(chǎn)兒96例(早產(chǎn)組)，足月新生兒154例(足月組)。EOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)新生兒學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。所有患兒血培養(yǎng)均為陽(yáng)性。

1.2 方法

收集兩組患兒基線資料，包括產(chǎn)前因素、一般信息、合并疾病或并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)、藥敏情況、治療方案及結(jié)局(預(yù)后不良率包括病死及放棄治療)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料情況

早產(chǎn)組患兒自然分娩率、胎膜早破、宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素暴露、雙胎或多胎、孕婦患妊娠期高血壓、膽汁淤積發(fā)生率均明顯高于足月組，1分鐘Apgar評(píng)分明顯低于足月組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

續(xù)表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 并發(fā)癥

早產(chǎn)組患兒呼吸衰竭、肺出血等并發(fā)癥發(fā)生率均明顯高于足月組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

2.3 病原菌構(gòu)成

早產(chǎn)組患兒病原菌構(gòu)成以革蘭陰性(G-)菌為主，占75.0%；足月組患兒G-菌占55.8%，革蘭陽(yáng)性(G+)菌占44.2%。兩組患兒G-菌構(gòu)成中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌占比最高，G+菌構(gòu)成中表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌占比最高。早產(chǎn)組患兒G-菌、屎腸球菌感染占比均明顯高于足月組，G+菌、表皮葡萄球菌感染占比均明顯低于足月組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3?？紤]隨著時(shí)間推移患兒病原菌構(gòu)成可能發(fā)生改變，分析近年來(lái)的病原菌構(gòu)成對(duì)臨床更具有指導(dǎo)價(jià)值，故進(jìn)一步分析了2016—2020年病原菌構(gòu)成。早產(chǎn)組患兒G-菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrumβ-lactamase，ESBLs)菌、屎腸球菌感染占比均明顯高于足月組，G+菌、表皮葡萄球菌感染占比明顯低于足月組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 兩組患兒病原菌構(gòu)成比較[n(%)]

表4 2016—2020年兩組患兒病原菌構(gòu)成比較[n(%)]

2.4 藥敏分析

兩組患兒病原菌中G-菌對(duì)臨床常用抗生素，如半合成青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)抗生素的敏感性均較低，而對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物中的哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)抗生素，以及喹諾酮類(lèi)抗菌藥物保持較高的敏感性。兩組患兒G-菌感染藥敏比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。早產(chǎn)組患兒產(chǎn)ESBLs菌陽(yáng)性占比明顯高于足月組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。早產(chǎn)組中胎膜早破組產(chǎn)ESBLs菌陽(yáng)性占比[80.0%(20/25)]與無(wú)胎膜早破組[65.7%(23/35)]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.466，P=0.226)。足月組中胎膜早破組產(chǎn)ESBLs菌陽(yáng)性占比[25.0%(2/8)]與無(wú)胎膜早破組[40.3%(27/67)]比較，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.208，P=0.649)。兩組患兒病原菌中G+菌對(duì)氨芐西林、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)敏感性均不高，對(duì)萬(wàn)古霉素、噁唑烷類(lèi)保持較高的敏感性。足月組患兒G+菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素敏感性較高，早產(chǎn)組患兒G+菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)保持較高敏感性。兩組患兒除阿米卡星外，絕大部分抗G+菌抗生素敏感性比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。在抗生素選擇性壓力下病原菌藥敏也會(huì)發(fā)生變遷?？紤]到時(shí)間跨度，結(jié)合本研究樣本量，進(jìn)一步分析了2016—2020年病原菌藥敏情況，結(jié)果顯示，兩組患兒病原菌中G-菌對(duì)頭孢類(lèi)及臨床常用的半合成青霉素類(lèi)敏感性均不高，而對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)中的哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗生素保持較高的敏感性。早產(chǎn)組患兒產(chǎn)ESBLs菌陽(yáng)性占比明顯高于足月兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表7。兩組患兒病原菌中G+菌對(duì)氨芐西林、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)敏感性均不高，對(duì)萬(wàn)古霉素、噁唑烷類(lèi)均保持較高的敏感性。兩組患兒對(duì)絕大部分抗G+菌抗生素敏感性比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表8。

表5 兩組患兒病原菌中G-菌藥敏比較[%(n/n)]

表6 兩組患兒病原菌中G+菌藥敏比較[%(n/n)]

續(xù)表6 兩組患兒病原菌中G+菌藥敏比較[%(n/n)]

表7 2016—2020年兩組患兒病原菌中G-菌藥敏比較[%(n/n)]

表8 2016—2020年兩組患兒病原菌中G+菌藥敏比較[%(n/n)]

2.5 治療及結(jié)局

兩組患兒均依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗生素使用方案，并依據(jù)病情需要給予呼吸機(jī)輔助呼吸、肺表面活性物質(zhì)、新鮮冰凍血漿等治療。早產(chǎn)組患兒住院時(shí)間[(20.19±17.65) d]明顯長(zhǎng)于足月組[(13.42±9.37)d]，預(yù)后不良率[35.4%(34/96)]明顯高于足月組[14.9(23/154)]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=42.578、χ2=14.904，P=0.001)。

3 討 論

國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)為，EOS患兒病原菌主要為大腸埃希菌及葡萄球菌[5]。但早產(chǎn)兒與足月兒免疫功能明顯不同，病原菌構(gòu)成是否存在差異尚不清楚，且少見(jiàn)相關(guān)研究。本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)與足月EOS患兒在病原菌構(gòu)成方面存在差異，早產(chǎn)組患兒病原菌構(gòu)成以G-菌為主，占75.0%，足月組患兒G-菌占55.8%，G+菌占44.2%。提示在治療早產(chǎn)兒EOS時(shí)要重點(diǎn)針對(duì)G-菌。本研究進(jìn)一步分析G-菌藥敏時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組患兒G-菌對(duì)臨床常用抗生素，如半合成青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)抗生素的敏感性均較低，而對(duì)碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)抗生素，以及喹諾酮類(lèi)抗菌藥物保持較高敏感性。提示治療早產(chǎn)兒G-菌感染所致EOS時(shí)優(yōu)選含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的哌拉西林/他唑巴坦，如療效不佳及時(shí)調(diào)整為碳青霉烯類(lèi)或喹諾酮類(lèi)抗菌藥物。兩組患兒G-菌感染藥敏比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此，對(duì)早產(chǎn)兒的治療方案同樣適合于足月兒。本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在早產(chǎn)組還是足月組患兒，EOS的另一重要病原菌——G+菌對(duì)糖肽類(lèi)、噁唑烷酮類(lèi)抗生素的敏感率均為100%，其他研究也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)[6]。

本研究進(jìn)一步分析2016—2020年EOS患兒病原菌藥敏發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是早產(chǎn)還是足月兒，G-菌對(duì)頭孢類(lèi)及臨床常用的半合成青霉素類(lèi)敏感性均不高，而對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)中的哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗生素保持較高敏感性。2016—2020年G+菌對(duì)萬(wàn)古霉素、噁唑烷類(lèi)保持較高敏感性。因此，針對(duì)EOS的治療可能的抗生素優(yōu)選組合方案為哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合萬(wàn)古霉素或替考拉寧，如效果不佳可調(diào)整為碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合萬(wàn)古霉素或替考拉寧。國(guó)外最近有研究表明，氨芐西林和慶大霉素在大多數(shù)情況下仍是有效的抗生素[7-8]，本研究也發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是早產(chǎn)還是足月EOS患兒，G-菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素仍保持了較高的敏感性，但考慮到國(guó)情因素，可作為其他組合治療效果不佳時(shí)的備選方案。

本研究另一發(fā)現(xiàn)是，構(gòu)成患兒EOS的重要病原菌G-菌中產(chǎn)ESBLs菌陽(yáng)性率均較高，可能是因?yàn)楸镜貐^(qū)G-菌對(duì)常用的頭孢類(lèi)抗生素敏感性不高；其他研究也發(fā)現(xiàn)，在EOS患兒中產(chǎn)ESBLs的G-菌是主要病原菌[9]。有研究表明，孕婦接觸頭孢菌素和早產(chǎn)兒胎膜早破是產(chǎn)ESBLs的G-菌感染導(dǎo)致EOS的重要危險(xiǎn)因素[10-11]。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)組中有胎膜早破組患兒產(chǎn)ESBLs菌陽(yáng)性占比與無(wú)胎膜早破組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，推測(cè)與樣本量較小有關(guān)。由于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院沒(méi)有產(chǎn)科，對(duì)產(chǎn)前孕婦使用抗生素的情況尚不清楚，因此，難以分析產(chǎn)ESBLs菌陽(yáng)性占比與產(chǎn)前孕婦使用抗生素的關(guān)聯(lián)性。本研究發(fā)現(xiàn)，與足月EOS患兒比較，早產(chǎn)EOS患兒并發(fā)呼吸衰竭等發(fā)生率明顯增高，與其他研究結(jié)果相似[12]。分析其原因：(1)本研究中早產(chǎn)兒產(chǎn)ESBLs菌占比高于足月兒，而產(chǎn)ESBLs菌均陽(yáng)性顯著增加了并發(fā)癥發(fā)生率[13]；(2)早產(chǎn)組患兒胎齡、產(chǎn)重均顯著低于足月組，而早產(chǎn)、出生體重低與呼吸衰竭、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率明顯相關(guān)[14-15]。提示治療早產(chǎn)EOS患兒時(shí)更要重視這些并發(fā)癥的防治。

綜上所述，早產(chǎn)EOS患兒病原菌構(gòu)成與足月EOS患兒存在一定差異，早產(chǎn)EOS患兒病原菌以G-菌為主，二者藥敏相似性較高，在未明確病原菌時(shí)哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合萬(wàn)古霉素或替考拉寧可能是優(yōu)選治療方案，碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合萬(wàn)古霉素或替考拉寧可作為療效不佳時(shí)的備選治療方案。