吳宇鑫 綜述,翟 瑄 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科 400014)

顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)是導(dǎo)致新生兒夭折和殘疾的重要原因，按出血部位分為蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦實質(zhì)出血、腦室內(nèi)出血和硬膜下出血。足月兒ICH發(fā)病率為5.9/10 000[1-2]。早產(chǎn)兒與足月兒ICH在病因、出血部位、預(yù)后等多方面均存在差異。由于ICH多見于早產(chǎn)兒，且胎齡越小發(fā)病率越高，因此，一直以來，早產(chǎn)兒ICH成為研究重心，而足月兒ICH的研究有限?，F(xiàn)將早產(chǎn)兒與足月兒ICH的差異、足月兒ICH病因組成、國內(nèi)外研究進(jìn)展綜述如下，以加深對足月兒ICH的認(rèn)識，并指導(dǎo)臨床決策和治療。

1 早產(chǎn)兒與足月兒ICH的差異

1.1 病因

亞洲早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重ICH(papile分級3～4級)的比例為5%～36%[3]，與生發(fā)基質(zhì)本身血管脆性及腦血流波動有關(guān)。由于生發(fā)基質(zhì)處新生血管的周細(xì)胞稀少，基底板不成熟、包膜星形膠質(zhì)細(xì)胞末端缺乏膠質(zhì)纖維酸性蛋白，生發(fā)基質(zhì)處血管相對脆弱。再加上新生兒本身具有較高水平的血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素-2，生發(fā)基質(zhì)處的血管生長較快，新生血管多且不成熟。在感染、窒息等外因使腦血流波動時壓力變化就容易引起ICH[4-6]。而足月兒則完全不同，足月兒罕見生發(fā)基質(zhì)出血，出血動脈多來源于脈絡(luò)叢，并且超過一半的足月兒ICH是特發(fā)性的[2]。

1.2 出血類型

腦室內(nèi)出血和腦室周圍出血在早產(chǎn)兒中常見，而足月兒最常見的則是硬膜下和蛛網(wǎng)膜下腔出血[2,6]。

1.3 臨床表現(xiàn)

驚厥發(fā)作、呼吸暫停、易激惹、嗜睡、嘔吐是足月兒發(fā)生ICH后常見的臨床表現(xiàn)，早產(chǎn)兒常見臨床表現(xiàn)還有瞳孔對光反射消失、昏迷、發(fā)熱、肌張力異常等，這在足月兒中則較少出現(xiàn)[1]。

1.4 預(yù)后

足月兒常見的硬膜下和蛛網(wǎng)膜下腔出血的出血量較少，癥狀相對較輕，預(yù)后也相對較好。早產(chǎn)兒常見的腦室內(nèi)出血預(yù)后主要取決于腦白質(zhì)損傷程度，近期澳大利亞一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的papile分級越高，運動功能障礙的可能性越大，4級腦室內(nèi)出血者運動功能受損比例高達(dá)92%[1,6-8]。ICH復(fù)發(fā)率不高，但病死率卻占15%左右，接近甚至超過一半的患兒遠(yuǎn)期有輕度神經(jīng)發(fā)育遲緩，同時還有一部分患兒面臨遠(yuǎn)期癲癇發(fā)作的風(fēng)險[1]。

由于早產(chǎn)兒與足月兒ICH的諸多差異，因此，有必要將兩個群體相分離，了解足月兒ICH的病因組成，以期做出更合適的臨床決策。

2 足月兒ICH的病因

2.1 血液系統(tǒng)疾病

血液系統(tǒng)疾病是最常見引起足月兒ICH的原因，而其中最常見的是新生兒同種免疫性血小板減少癥，故在面對不明原因驚厥發(fā)作的患兒除影像學(xué)檢查外，初步檢查還應(yīng)包括全血計數(shù)、凝血因子相關(guān)檢測等，首先排除血小板減少癥、凝血障礙和維生素K缺乏癥[9-10]。

2.1.1同種免疫性血小板減少癥(FNAIT)

FNAIT是新生兒血小板減少和發(fā)生ICH的重要原因之一，每10萬名新生兒中就有10例FNAIT所致的ICH患兒[11]。發(fā)生出血的概率與血小板降低程度相關(guān)，血小板計數(shù)(Plt)<50×109/L的嬰兒發(fā)生實質(zhì)內(nèi)出血的概率是Plt>70×109/L嬰兒的7倍，出血嚴(yán)重程度、預(yù)后也與Plt下降存在關(guān)聯(lián)。FNAIT的診斷除常規(guī)血液分析外，還需要監(jiān)測父母與孩子的人類血小板特異性抗原(HPA)分型和母體血小板同種異體抗體[12]。最佳的預(yù)防處理是孕期對母體進(jìn)行HPA同種異體免疫篩查，以便進(jìn)行早期干預(yù)。但受限于經(jīng)濟原因，實際上的預(yù)防措施往往只適用于母親既往曾有分娩FNAIT新生兒的后續(xù)懷孕監(jiān)測[12]。目前，有多項研究正在通過抑制FNAIT新生兒Fc受體阻斷母體免疫球蛋白向胎兒體內(nèi)轉(zhuǎn)移，如研究證明安全、有效，也許會改變對FANIT的診療管理措施[13]。

2.1.2維生素K缺乏癥相關(guān)性出血(VKDB)

VKDB多發(fā)生在出生7 d以后，與生后維生素K逐漸消耗有關(guān),出血主要因素包括純母乳喂養(yǎng)、持續(xù)性腹瀉及長期抗生素治療。多項流行病學(xué)研究表明，口服維生素K可有效預(yù)防VKDB[14-15]。VKDB最容易引起硬膜下出血，其次是腦實質(zhì)出血[16]。

2.1.3血友病

血友病所致ICH相比前兩種疾病少見，2%～4%的血友病新生兒會發(fā)生ICH[17]。人工助產(chǎn)是血友病新生兒是否發(fā)生ICH的唯一危險因素，使用產(chǎn)鉗助產(chǎn)或胎頭吸引等輔助分娩方式均會顯著增加血友病新生兒發(fā)生ICH的概率和嚴(yán)重程度[9]。

2.2 腦血管病變

2.2.1動靜脈畸形(AVM)

AVM的特征是動脈不經(jīng)毛細(xì)血管床而直接匯入靜脈[18]。由于新生兒AVM的出血率高達(dá)50%，殘余病灶再出血率也較高，故AVM的最終治療目標(biāo)是完全切除病灶。手術(shù)治療是標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但兒童AVM多位于大腦深部，而深部AVM手術(shù)風(fēng)險難以承受；另一方面立體定向放射外科治療可安全地處理腦深部或者腦功能區(qū)的AVM，但由于新生兒具有較長的預(yù)期壽命，放射帶來的發(fā)生惡性腦腫瘤風(fēng)險也難以承受[19-20]。在面對足月新生兒ICH時應(yīng)意識到產(chǎn)前超聲的局限性，考慮出生后適時補充CT血管造影(CT angiography，CTA)或數(shù)字減影血管造影檢查。

2.2.2Galen靜脈動脈瘤樣畸形(VGAM)

VGAM是一種發(fā)育于胚胎期6～11周的脈絡(luò)膜系統(tǒng)AVM[21]，是最常被早期識別的血管畸形，產(chǎn)前超聲檢查呈第三腦室后部中線邊緣規(guī)則的無回聲或低回聲圓形或卵圓形結(jié)構(gòu)。VGAM在新生兒期的表現(xiàn)多樣，其體征和癥狀從高排血量充血性心力衰竭到腦積水、驚厥發(fā)作、ICH均可發(fā)生[22]。血管栓塞治療是改善VGAM患兒預(yù)后的重要措施，但新生兒比兒童更易發(fā)生腦出血等術(shù)中并發(fā)癥，可能是由于新生兒血管更細(xì)小、更脆弱和血液動力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定所致[23]。盡管在介入治療的幫助下VGAM患兒的預(yù)后已有很大改善，但一項英國雙中心85例新生兒病歷的回顧研究表明，仍有超過1/3的新生兒夭折[23]。

2.2.3動脈瘤

動脈瘤破裂引起出血在新生兒群體中相當(dāng)罕見，其特征也與成人動脈瘤有所不同。新生兒顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病年齡多集中在3周以后，最常見的部位是大腦中動脈，幾乎一半發(fā)生在大腦中動脈分支。足月新生兒動脈瘤破裂最常見臨床表現(xiàn)是癲癇發(fā)作，同時可出現(xiàn)易激惹、嘔吐、偏癱、呼吸窘迫等[24-26]。動脈瘤破裂后雖然最常引起蛛網(wǎng)膜下腔出血，但也有40%的患兒伴實質(zhì)內(nèi)出血[25]。90%的患兒通過CTA或磁共振血管造影即可診斷[27]。血管造影是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但考慮到新生兒安全問題，目前，建議僅在考慮后續(xù)行介入治療的情況下進(jìn)行血管造影。近年來，介入治療的應(yīng)用越來越多，且從目前已有文獻(xiàn)報道來看，當(dāng)破裂發(fā)生后顱內(nèi)動脈瘤的介入治療相比手術(shù)夾閉者預(yù)后更佳[24-25]。

2.3 缺血性損傷等出血性轉(zhuǎn)化

缺血性損傷包括動脈缺血性卒中(arterial ischemic stroke，AIS)、腦竇靜脈血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)、缺氧缺血性腦病(Hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)，其在引起缺血性損傷的同時可以發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化[28]。

2.3.1AIS

圍生期AIS是指生后29 d前足月或早產(chǎn)兒出現(xiàn)急性腦病、癲癇發(fā)作或神經(jīng)功能障礙，影像學(xué)檢查證實在對應(yīng)的動脈區(qū)域有實質(zhì)性梗死[29-30]。在新生兒出血性轉(zhuǎn)化中存在一些爭議，一些學(xué)者認(rèn)為,AIS是最常見的出血性轉(zhuǎn)化原因，也有學(xué)者認(rèn)為，AIS僅占出血性轉(zhuǎn)化的5%[6]。

2.3.2CVST

CVST是指一個或多個腦靜脈或硬腦膜竇內(nèi)存在血栓，臨床最常見表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，結(jié)合磁共振成像和磁共振靜脈成像(MRV)檢查見到腦靜脈充盈缺損即可診斷[10]。一項加拿大多中心研究發(fā)現(xiàn)，新生兒CVST患病率為1∶7 900[31]，病死率為27%左右，50%的幸存者神經(jīng)發(fā)育異常[32]；同時CVST引起的ICH在部位上具有一定的特殊性，如單側(cè)丘腦出血幾乎只由CVST引起[33]。

2.3.3HIE

HIE引起的出血多為硬膜下出血，是腦血流自動調(diào)節(jié)及凝血途徑受影響所致，缺氧導(dǎo)致血腦屏障功能受損，緊密連接蛋白合成受影響，其中凝血紊亂可能是最主要的原因。同時，低氧加劇葉酸缺乏飲食對同型半胱氨酸代謝的影響也可能參與了出血的發(fā)生[6]。

2.4 機械性損傷

圍生期機械性因素與足月兒發(fā)生ICH密切相關(guān)，包括人工助產(chǎn)、創(chuàng)傷等[1,6,34]。據(jù)文獻(xiàn)報道，使用產(chǎn)鉗輔助分娩的嬰兒發(fā)生ICH的概率高6倍以上，且多發(fā)生硬膜下出血，腦實質(zhì)出血少見。但機械性因素并不是常見的致出血原因，相比血液系統(tǒng)疾病和血管畸形罕見[1]。故對人工助產(chǎn)后的新生兒常規(guī)進(jìn)行顱腦超聲檢查并不會帶來明顯獲益，早期診斷仍有賴于臨床醫(yī)生對嬰兒癥狀的細(xì)心觀察[35]。

2.5 感染、窒息等其他誘發(fā)因素

圍生期感染與新生兒ICH的發(fā)生有關(guān)，但I(xiàn)CH的嚴(yán)重程度與圍生期感染無關(guān)，引起新生兒ICH最常見的感染為絨毛膜羊膜炎[4]。孕期缺氧也是常見的出血誘發(fā)因素，缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子增多，使血管內(nèi)皮生長因子和一氧化氮合酶合成增多，進(jìn)一步引起動脈平滑肌細(xì)胞增殖，血管重塑和血管功能障礙，同時，由于缺氧形成的壓力被動性腦血流，使出血風(fēng)險增加[36]。

2.6 特發(fā)性ICH

特發(fā)性ICH是足月兒ICH最常見的類型，超過一半的足月兒ICH在排除上述疾病后仍難以找到確切的病因，即為特發(fā)性ICH。目前發(fā)現(xiàn)可能有關(guān)的因素包括產(chǎn)婦年齡、是否有流產(chǎn)史、是否初產(chǎn)、第二產(chǎn)程時長等。隨著產(chǎn)婦年齡的增加、第二產(chǎn)程延長足月兒ICH發(fā)病率隨之上升。初產(chǎn)婦的新生兒更容易患ICH，有自然流產(chǎn)經(jīng)歷母親的孩子發(fā)生ICH的概率更低[1,2,10]。具體的發(fā)病原因尚不清晰，目前的研究重心側(cè)重于遺傳機制方面。早在幾年前，早產(chǎn)兒中已發(fā)現(xiàn)與ICH關(guān)系密切的基因：(1)血管形成相關(guān)因素，如Ⅳ型膠原蛋白基因α1 (collagen typeⅣ，alpha-1,COL4A1)、硫酸乙酰肝素蛋白多糖核心蛋白(Perlecan) 、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)信號傳導(dǎo)的受體；(2)調(diào)節(jié)因素，如膜聯(lián)蛋白7(Anx7)基因；(3)凝血因素，如亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因。這些基因的突變可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血功能改變[36]。而對于足月兒特發(fā)性ICH，遺傳機制的研究不多，目前認(rèn)為凝血、炎癥通路是可能的影響因素。對特發(fā)性ICH的認(rèn)識不足限制了對此進(jìn)行早期診斷及預(yù)防的可能。目前，對新生兒ICH的預(yù)防體現(xiàn)在對早產(chǎn)的預(yù)防，而對本身ICH易感性高的群體而言，尚缺乏有效的預(yù)防手段[1-2,10]。

3 小結(jié)與展望

ICH是導(dǎo)致新生兒夭折和殘疾的主要原因之一，早產(chǎn)兒與足月兒ICH在病理、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)等多方面均存在差異。根據(jù)足月新生兒ICH發(fā)病原因分為血液系統(tǒng)疾病、血管結(jié)構(gòu)異常、機械性因素、缺血性損傷的出血性轉(zhuǎn)化、其他誘因所致的ICH、特發(fā)性ICH等，掌握ICH潛在的病因是早預(yù)防、早診斷、早治療的關(guān)鍵。而目前對足月兒ICH尚缺乏大樣本病例分析，在對其認(rèn)識方面尚有待于進(jìn)一步探索。