李 豪, 包夏青, 劉顯菊

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科, 青海 西寧, 810000)

食管癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有惡性度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等特點(diǎn)[1-3]。食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)是中國(guó)最為常見(jiàn)的食管癌病理類型，約占所有病例的90%以上，而食管腺癌則相對(duì)罕見(jiàn)[4-5]。手術(shù)依然是ESCC的主要治療方式，但部分患者在診斷時(shí)已處于局部進(jìn)展期或已有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，無(wú)法達(dá)到根治性切除。目前，不可切除的ESCC的治療方式以化療或同步放化療為主，既往研究[6-9]表明以鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的一線化療在ESCC患者中的有效率為33.3%～58.0%, 中位生存時(shí)間為5～10個(gè)月。然而，對(duì)于一線化療失敗的ESCC患者，其治療方式及手段依然有限。因此，探討對(duì)ESCC一線化療失敗患者有效的治療方式對(duì)于改善晚期患者的生活質(zhì)量及延長(zhǎng)預(yù)后具有重要的臨床意義。

近年來(lái)，分子靶向藥物在治療包括食管癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出很好的效果。作為一種與細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的跨膜受體，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)被認(rèn)為是抗腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)[10-11]。近年來(lái)，由中國(guó)自主研發(fā)的首個(gè)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)?？颂婺嵋殉晒ι鲜胁?yīng)用于臨床，研究數(shù)據(jù)[12-14]表明?？颂婺嵩谶M(jìn)展期或晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線、二線治療中具有較好的療效。然而，?？颂婺崾欠窨梢詰?yīng)用于晚期ESCC患者中依然缺乏足夠的臨床證據(jù)。本研究以58例一線化療失敗的ESCC患者為研究對(duì)象，觀察埃克替尼治療的安全性及有效性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究前瞻性收集了2017年10月—2020年1月青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科收治的58例一線化療失敗的晚期ESCC患者的臨床資料與治療數(shù)據(jù)。篩選條件: ① 經(jīng)組織學(xué)活檢證實(shí)為ESCC, 且免疫組化提示EGFR蛋白過(guò)表達(dá)()者; ② 治療前經(jīng)影像學(xué)證實(shí)為局部進(jìn)展期(cT4N+)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肺、骨、肝等)的不可切除性ESCC者; ③既往曾接受過(guò)以鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇或氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)一線化療，且被判定為治療失敗或不耐受者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者; ② 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分>2分者; ③ 合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾病或慢性功能不全者; ④ 存在嚴(yán)重的吞咽困難而無(wú)法正常進(jìn)食者; ⑤ 臨床資料與治療數(shù)據(jù)不完整者。本研究嚴(yán)格遵循患者自愿原則，所有患者在治療前均已簽署知情同意書(shū)，研究執(zhí)行與實(shí)施經(jīng)青海大學(xué)附屬醫(yī)院倫理審查機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法與療效評(píng)價(jià)

所有患者接受鹽酸?？颂婺岚邢蛑委?貝塔制藥有限責(zé)任公司，中國(guó)杭州), 125 mg/次(標(biāo)準(zhǔn)劑量為125 mg), 3次/d, 均在餐后1 h口服給藥，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受(Ⅲ～Ⅳ級(jí))的毒性反應(yīng)。治療期間，常規(guī)監(jiān)測(cè)患者血壓，行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等相關(guān)檢查?？紤]到入組患者既往已接受過(guò)一線化療，體質(zhì)相對(duì)較弱，故未再給予其他抗腫瘤治療方案。

患者分別于治療前、靶向治療后第4周行胸部、腹部強(qiáng)化CT檢查及骨掃描等其他影像學(xué)檢查，評(píng)估治療效果。對(duì)于治療有效或病情穩(wěn)定的患者，每8周復(fù)查胸部、腹部強(qiáng)化CT。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥機(jī)構(gòu)制定的實(shí)體腫瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)估?？颂婺岬闹委熜Ч? 完全緩解(CR), 即病灶完全消失并維持4周或以上; 部分緩解(PR)，即病灶體積較治療前縮小30%以上并維持≥4周; 腫瘤進(jìn)展(PD), 即病灶體積較治療前增加≥20%或者出現(xiàn)新的病灶; 病情穩(wěn)定(SD), 即病灶體積介于PR與PD 之間[15]?；谏鲜霪熜гu(píng)定結(jié)果，計(jì)算?？颂婺嶂委煹目陀^緩解率(ORR)與疾病控制率(DCR), ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%, DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

?？颂婺岬亩靖狈磻?yīng)評(píng)價(jià)自患者用藥2周后開(kāi)始進(jìn)行，主要記錄藥物不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、乏力、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、手足綜合征及高血壓。毒副反應(yīng)的嚴(yán)重程度采用美國(guó)國(guó)家癌癥機(jī)構(gòu)制定的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTC標(biāo)準(zhǔn))3.0版進(jìn)行評(píng)估，分級(jí)越高表明藥物毒副反應(yīng)越嚴(yán)重[16]。

1.4 隨訪

所有患者每3個(gè)月通過(guò)門診進(jìn)行常規(guī)隨訪，隨訪內(nèi)容包括胸腔、腹腔、盆腔CT檢查，全身骨掃描及血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物測(cè)定等，必要時(shí)行PET-CT或消化內(nèi)鏡活檢，進(jìn)一步明確診斷。本研究以患者接受埃克替尼治療之日為隨訪起點(diǎn)，觀察結(jié)局包括總體生存期 (OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。OS定義為患者接受治療至任何原因死亡的時(shí)間間隔，PFS定義為患者自接受治療至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。腫瘤進(jìn)展的診斷主要基于影像學(xué)檢查或組織活檢發(fā)現(xiàn)新的可疑病變。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于連續(xù)變量，若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，否則以中位數(shù)及四分位間距[M(IQR)]表示。對(duì)于二分類或多分類變量，數(shù)據(jù)以頻數(shù)或百分比表示。通過(guò)Kaplan-Meier方法繪制ESCC患者的生存曲線，并計(jì)算中位OS、中位PFS及其95%置信區(qū)間(CI)。所有統(tǒng)計(jì)分析均為雙側(cè)概率檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ESCC患者的臨床資料

本研究最終共納入58例一線化療失敗的晚期ESCC患者，患者的臨床資料見(jiàn)表1。

表1 58例接受?？颂婺嶂委煹腅SCC患者的臨床資料

2.2 58例晚期ESCC患者的生存分析

所有患者的中位隨訪時(shí)間為16.8個(gè)月(IQR: 8.6～25.7), 無(wú)失訪病例。隨訪期內(nèi)，共有46例患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展, 36例死亡, Kaplan-Meier生存曲線顯示一線化療失敗后接受?？颂婺嶂委煹腅SCC患者中位PFS與中位OS分別為5.6個(gè)月(95%CI: 1.6～9.6)和18.5個(gè)月(95%CI: 10.2～26.8)。見(jiàn)圖1。

A: 無(wú)進(jìn)展生存期; B: 總體生存期。圖1 58例晚期ESCC患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.3 埃克替尼的治療效果與不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

在58例接受?？颂婺岚邢蛑委煹耐砥贓SCC患者中，療效達(dá)到CR者4例(6.9%), PR者20例(34.5%), SD者21例(36.2%), PD者13例(22.4%)。所有患者接受埃克替尼靶向治療的ORR為41.4%(24/58), DCR為77.6%(45/58)。乏力(34.5%)、惡心嘔吐(29.3%)及腹瀉(20.7%)是患者治療期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)事件，見(jiàn)表2。

表2 58例晚期ESCC患者接受?？颂婺嶂委煹牟涣挤磻?yīng)評(píng)價(jià)[n(%)]

3 討 論

目前，手術(shù)切除依然是公認(rèn)的ESCC最有效的治療方式。對(duì)于不可切除的晚期ESCC患者而言，以鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的一線化療是延長(zhǎng)生存期的較為理想的治療選擇[6, 17-18]。然而，目前對(duì)于一線治療失敗或耐藥的ESCC依然缺乏有效的治療手段。有研究[19-21]報(bào)道EGFR-TKI(如吉非替尼、厄洛替尼等)對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、食管癌患者具有良好的短期控制效果與治療價(jià)值。

作為一類新型的EGFR-TKI藥物，?？颂婺嵋言谥袊?guó)被批準(zhǔn)用于進(jìn)展期或晚期NSCLC患者的治療[22]。臨床證據(jù)[14，23-24]表明，?？颂婺崮軌蜉^好地延緩腫瘤的進(jìn)展，提高NSCLC患者的生存率，且不易引起嚴(yán)重的藥物毒性反應(yīng)。LIU K等[25]報(bào)道的?？颂婺嶂委?1例合并腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者的ORR、DCR分別為66.6%、85.7%, 患者中位PFS為8.4個(gè)月(95%CI: 5.4～11.3), 且隨訪期內(nèi)未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件。有研究[26-27]證實(shí)，與另一種EGFR-TKI吉非替尼相比，埃克替尼對(duì)晚期NSCLC患者的治療效果相近，但可耐受性更好。目前仍缺乏足夠的證據(jù)表明埃克替尼可作為食管癌患者的輔助治療方案。在一項(xiàng)由國(guó)內(nèi)6家醫(yī)院參與的單臂、Ⅱ期、多中心臨床試驗(yàn)[28]中，研究者們以EGFR表達(dá)及基因擴(kuò)增情況作為選擇標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)道了?？颂婺釋?duì)具有EGFR過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增的ESCC患者的療效，結(jié)果顯示在193例ESCC樣本中, EGFR蛋白陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)99.0%, 其中顯著高表達(dá)者占49.2%, 而約24.4%的ESCC患者可檢測(cè)到EGFR基因擴(kuò)增或高多倍體; 基于EGFR表達(dá)及基因擴(kuò)增狀態(tài)，該研究最終共納入晚期ESCC患者54例，結(jié)果顯示埃克替尼治療具有較高的ORR與DCR，且患者治療耐受性良好。

本研究觀察?？颂婺釋?duì)58例一線化療失敗的ESCC患者的治療效果，結(jié)果顯示?？颂婺岚邢蛑委熓?例患者達(dá)到CR, 20例達(dá)到PR，其治療的ORR與DCR分別為41.4%與77.6%, 患者中位PFS為5.6個(gè)月(95%CI: 1.6～9.6), 中位OS為18.5個(gè)月(95%CI: 10.2～26.8)。本研究?jī)H有4例患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，表明?？颂婺嵩诳刂仆砥贓SCC患者腫瘤進(jìn)展、改善生存方面具有良好的效果。本研究中，埃克替尼治療引起的主要不良反應(yīng)事件為乏力、惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)，但較為輕微，患者大多可耐受，與既往研究[27-28]報(bào)道的?？颂婺岵涣挤磻?yīng)較一致。本研究未觀察到嚴(yán)重的骨髓抑制、肝腎功能損害等藥物毒副反應(yīng)，說(shuō)明口服標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的?？颂婺岬陌踩暂^好。

本研究的局限性: 首先，本研究是一項(xiàng)單臂、小樣本、單中心研究，盡管采取了前瞻性設(shè)計(jì)，但缺少嚴(yán)格的對(duì)照組，潛在的選擇性偏倚是不可避免的; 其次，對(duì)于一線治療失敗的晚期ESCC患者，?？颂婺釂嗡幹委煹娜嫘?、聯(lián)合二線化療藥物或放療的預(yù)后改善效果以及埃克替尼的治療持續(xù)時(shí)間仍有待進(jìn)一步研究。本研究后續(xù)應(yīng)開(kāi)展高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為?？颂婺嵩谕砥贓SCC患者中的臨床應(yīng)用提供更加可靠的證據(jù)。

綜上所述，?？颂婺釋?duì)一線治療失敗的晚期ESCC患者具有良好的治療效果與安全性，或可延緩腫瘤進(jìn)展，進(jìn)一步提高患者生存獲益。