張曼琪, 查海玲, 劉心培, 王 玨, 陳 銳, 栗翠英

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 1. 超聲診斷科, 2. 乳腺外科, 江蘇 南京, 210029)

新輔助化療是局部晚期乳腺癌患者術(shù)前進行的全身系統(tǒng)性治療，研究[1-2]證實其可提高患者生存率及延長無病生存期，優(yōu)點包括縮小病灶，增大局部進展期乳腺癌患者獲得保乳手術(shù)的機會，了解腫瘤對化療藥物的敏感性及消滅微轉(zhuǎn)移灶等。病理檢查是評價乳腺癌新輔助化療(NAC)療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其具有有創(chuàng)性和滯后性，限制了其臨床應(yīng)用。目前，超聲檢查和磁共振等影像學(xué)檢查是評估NAC療效的主要方式[3-4], 可提供殘余腫瘤的相關(guān)信息，有利于后續(xù)手術(shù)方式的選擇。超聲因其價格低廉、便捷等優(yōu)點被廣泛應(yīng)用于NAC療效的評估[5]。本研究對比超聲檢查與術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果，判斷乳腺超聲檢查評估NAC療效和殘余病灶大小測量的準(zhǔn)確性，并分析影響評估準(zhǔn)確性的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年1月—2021年10月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受NAC并行手術(shù)治療的260例浸潤性乳腺癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)空心針穿刺活檢證實為浸潤性乳腺癌者; ② 術(shù)前接受6～8個周期的NAC, 化療結(jié)束后1～2周行手術(shù)治療者; ③ NAC前及結(jié)束后均行超聲檢查者; ④ 超聲圖像均為腫塊型者; ⑤ 臨床及病理學(xué)資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 雙側(cè)多灶性乳腺癌者; ② 術(shù)前合并遠處轉(zhuǎn)移者; ③ NAC后未在本院手術(shù)及臨床資料缺失者。所有患者均為女性，年齡21～78歲，中位年齡為53歲。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 儀器與檢查方法

采用Esaote的Mylab Twice彩超診斷儀對患者進行診斷，使用高頻率(4～13MHz)線陣探頭(LA523)對患者進行檢查。所有患者采用仰臥位及側(cè)臥位，充分暴露雙乳及腋窩，由1名經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師在NAC前后對雙乳及雙側(cè)腋窩進行全面掃查。觀察并記錄腫塊位置、大小、內(nèi)部回聲、邊緣、形態(tài)、后方回聲、是否有鈣化及血流分級等信息。

1.3 臨床及病理學(xué)資料

收集所有患者的臨床及病理學(xué)資料，包括年齡、超聲檢查及病理檢查所測腫瘤最大徑、血流分級、鈣化、邊緣、后方回聲改變、分子分型、腫瘤組織學(xué)分級、人表皮生長因子受體2(HER2)、雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)。根據(jù)2011年GOLDHIRSCH A等制訂的乳腺癌共識[6]將ER、PR表達陽性≥10%定義為ER、PR陽性。采用免疫組織化學(xué)法檢測HER2, HER2(+)或無表達定義為HER2陰性; 病灶為HER2()則定義為HER2陽性; HER2()需進行熒光原位雜交(FISH)進一步判斷擴增狀態(tài)。

1.4 NAC方案

本研究中, 260例患者分別進行了包括表柔比星+環(huán)磷酰胺-多西他賽(EC-T)、多西他賽+紫杉醇-表柔比星+環(huán)磷酰胺(TP-EC)等基于紫杉醇類及蒽環(huán)類藥物的NAC方案, HER2陽性患者同時接受曲妥珠單抗(H)的靶向治療。治療14 d為1個周期，共序貫或聯(lián)合化療6～8個周期。所有患者于NAC后1～2周行手術(shù)治療。根據(jù)Miller-Payne(MP)分級系統(tǒng)[7]對術(shù)后病理標(biāo)本進行評估。

1.5 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 病理檢查評估標(biāo)準(zhǔn): 采用MP分級系統(tǒng)評價NAC療效。1級為腫瘤細胞無變化或僅有少量退變; 2級為腫瘤細胞減少≤30%; 3級為腫瘤細胞減少>30%～90%; 4級為90%以上的腫瘤細胞減少、退變消失; 5級為原病灶區(qū)未見殘存癌細胞，僅見間質(zhì)內(nèi)纖維及泡沫狀組織細胞，但有時可見導(dǎo)管內(nèi)癌成分，即病理學(xué)完全緩解(pCR)。將MP分級1～4級定義為非病理學(xué)完全緩解(non-pCR)。

1.5.2 臨床評價標(biāo)準(zhǔn): 超聲評估NAC的療效參考實體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[8]。完全緩解(CR)定義為病灶完全消失; 部分緩解定義為靶病灶基線最長徑之和(若為單發(fā)病灶即為其最長徑)縮小≥30%; 疾病穩(wěn)定(SD)為靶病灶基線最大徑減少<30%或增加<20%; 疾病進展(PD)為靶病灶基線最大徑增加≥20%, 或出現(xiàn)新的病灶。將超聲評估為部分緩解、SD及PD的患者歸為非完全緩解(NCR)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 超聲與病理所測腫瘤殘存病灶最長徑的相關(guān)性

NAC后超聲所測腫瘤最大直徑為(19.8±14.3) mm, 術(shù)后病理所測殘余癌最大直徑為(17.9±16.3) mm。超聲所測腫瘤最大直徑與術(shù)后病理所測殘余癌最大直徑顯著相關(guān)(r=0.721,P<0.001)。

2.2 NAC后超聲及術(shù)后病理檢查評估結(jié)果

術(shù)后病理MP分級顯示, MP分級1級5例, 2級49例, 3級65例, 4級63例, 5級78例，其中pCR占30.0%(78/260), non-pCR占70.0%(182/260)。超聲檢查結(jié)果顯示，患者未發(fā)生PD, SD 61例(23.5%), 部分緩解114例(43.8%), CR 85例(32.7%)。

2.3 超聲與病理檢查評估結(jié)果比較

260例患者中，病理檢查評估為pCR的78例病灶中同時超聲評估為CR的有64例，超聲誤診14例; 病理檢查評估為non-pCR的182例患者中，超聲評估為NCR的有161例，超聲誤診21例。以病理學(xué)檢查結(jié)果為參照，超聲評估NAC的療效及殘余乳腺癌病灶的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為86.5%、82.1%、88.4%、75.3%和86.3%，見表1。

表1 NAC后超聲與病理檢查評估結(jié)果

2.4 超聲與病理檢查評估的差異因素分析

患者年齡、HER2、NAC前腫瘤最大徑等特征對NAC后超聲與病理組織學(xué)評估殘余病灶大小的一致性無顯著影響(P>0.05), 但腫塊邊緣、后方回聲、鈣化、組織學(xué)分級、ER表達狀態(tài)等臨床病理特征對NAC后超聲與病理評估殘余病灶大小的一致性有顯著影響(P<0.05), 超聲與病理檢查評估邊緣尚光整、后方回聲無改變、腫塊內(nèi)無鈣化、組織學(xué)分級低和ER陰性的一致性較好。14例病理檢查評估為pCR但超聲評估為NCR的患者中, 13例ER陽性; 2例組織學(xué)分級Ⅱ級, 11例Ⅲ級; 超聲圖像方面, 14例患者中有13例邊緣不光滑平整, 13例后方回聲衰減, 12例腫塊內(nèi)有鈣化。在21例病理檢查評估為non-pCR但超聲評估為CR的患者中, 18例ER陽性; 17例組織學(xué)分級Ⅱ級, 4例Ⅲ級; 在超聲表現(xiàn)方面, 21例中有20例腫塊邊緣不光整, 20例后方回聲衰減, 19例腫塊內(nèi)有鈣化，見表2。

表2 不同臨床指標(biāo)對超聲與病理檢查評估一致性情況

2.5 典型病例

1例56歲ER(-)的女性乳腺癌患者, NAC前的二維超聲圖像表現(xiàn)為腫塊內(nèi)無鈣化灶、腫塊邊緣尚光整及后方回聲無改變，腫瘤最大徑為11 mm; NAC后的超聲圖像中測得殘余腫塊最大徑縮小至7 mm, 與術(shù)后病理圖像所測殘余灶最大徑6.5 mm相近(見少許瘤灶殘余)，超聲與病理評估一致性較好(見圖1)。

A. NAC前超聲圖; B. NAC后超聲圖; C. 術(shù)后病理蘇木精-伊紅染色圖(放大200倍)。圖1 NAC前后超聲與病理測量病灶最大徑對比圖

3 討 論

近年來，乳腺癌發(fā)病率日漸增高，成為威脅女性生命健康的首要原因[9]。NAC在乳腺癌系統(tǒng)性綜合治療中的地位日益顯著，成為局部晚期乳腺癌患者的首選治療方案[10]。因此，及時準(zhǔn)確地評價NAC療效對手術(shù)方式的選擇及后續(xù)治療方案的制訂尤為重要。病理學(xué)檢查雖為療效評價的金標(biāo)準(zhǔn)，但其僅能在術(shù)后獲取并為有創(chuàng)操作，因而目前尚缺乏一種無創(chuàng)且準(zhǔn)確的影像學(xué)方法進行術(shù)前療效評估。

高頻超聲分辨率高，可以準(zhǔn)確顯示病灶形態(tài)、邊緣、大小及血流等特征[11], 其中病灶大小、邊緣及后方回聲等是判斷化療效果較為直觀的指征。準(zhǔn)確評估殘余病灶的大小對判斷NAC的效果十分重要。本研究結(jié)果顯示, NAC后超聲與術(shù)后病理檢查測量殘余病灶大小的相關(guān)性較強(相關(guān)系數(shù)為0.721)。對NAC后殘余病灶大小進行準(zhǔn)確評估，可有效幫助臨床醫(yī)生于術(shù)前確定保乳患者的手術(shù)范圍并為其制訂個體化診療方案。

病理學(xué)pCR被認為是NAC預(yù)后良好的指標(biāo)，本研究以RECIST作為超聲評估NAC效果的標(biāo)準(zhǔn)，參照病理MP分級，判斷了超聲評估NAC療效的準(zhǔn)確性，超聲準(zhǔn)確性可達86.5%, 且具有較好的敏感性(82.1%)和特異性(88.4%)。但本研究仍存在一定的假陰性和假陽性病例，說明超聲評估NAC的結(jié)果與病理金標(biāo)準(zhǔn)仍有一定差異。文獻[12]報道, 假陰性可能是由于NAC后殘存的微小浸潤癌灶未能在超聲中顯示。本研究顯示，21例病理評估為non-pCR但超聲評估為CR的患者中, 19例存在小灶狀浸潤性癌，這與上述研究結(jié)果相似; 而假陽性可能由于化療后腫瘤細胞變性壞死，瘤床區(qū)膠原化由瘢痕組織替代，在超聲中顯示似有病灶，但鏡下無癌灶存在，這一點在本研究中14例病理為pCR而超聲為NCR的患者中也得到印證。此外，本研究還探討了超聲圖像其他特征以及臨床病理資料的相關(guān)特征對超聲評估NAC療效的影響。

OCHI T等[13]研究發(fā)現(xiàn), NAC后超聲圖像中腫瘤內(nèi)部回聲變化等特征與乳腺癌NAC后pCR有較強的相關(guān)性，NAC后療效好的腫塊內(nèi)部回聲較療效差的患者增高明顯。高歌[14]指出, NAC后超聲形態(tài)變規(guī)則、邊緣變光整及后方回聲變正常等指征可作為NAC療效好的預(yù)測指標(biāo)。本研究中，超聲表現(xiàn)為邊緣相對光整、后方回聲無衰減及腫塊內(nèi)無鈣化患者的NAC療效更好，即獲得pCR患者的預(yù)后效果更好。EVANS A等[15]指出，邊緣毛刺、微鈣化及后方回聲衰減大多出現(xiàn)于組織學(xué)分化差的乳腺癌中，這部分腫塊浸潤性強，早期易發(fā)生微轉(zhuǎn)移及向周邊組織浸潤，從而多數(shù)對NAC的反應(yīng)差。因此，將腫塊大小與其他超聲表現(xiàn)結(jié)合可進一步提高超聲評估的準(zhǔn)確性。此外，本研究中組織學(xué)分級高及ER陽性腫塊的超聲的評估準(zhǔn)確性較低，與KO ES等[16]的研究結(jié)果相似，研究[17]指出原因可能為ER陽性和組織學(xué)分級高的乳腺癌對NAC的反應(yīng)較差，多為非向心性巢樣退縮模式，化療后殘癌體積相對較大且分布呈斑片狀，較為散亂，導(dǎo)致測量誤差較大。本研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌較其他分子分型者的超聲與病理測量差異更小，即評估準(zhǔn)確性更高，這與既往多項研究[18-20]結(jié)果相似，這可能是由于三陰性乳腺癌邊緣相對光整，形態(tài)相對規(guī)則，且多為向心性退縮模式，使超聲對NAC后病灶測量的誤差小，提高了評估準(zhǔn)確性[21-22]。

本研究尚存在以下不足: ① 本研究為回顧性研究，后續(xù)需增加前瞻性研究對結(jié)論加以驗證; ② 本研究僅為單中心研究且樣本量較小，尚需通過擴大樣本量進行多中心驗證。③ 本研究未納入非腫塊型乳腺癌，因超聲測量腫塊體積的準(zhǔn)確性較低，可能會造成選擇性偏倚。④ 本研究未引入超聲彈性及超聲造影成像，也未與磁共振成像、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)等其他成像方法對比，這將成為未來的研究方向之一。

綜上所述，超聲檢查是評估NAC療效及測量殘癌大小較為可靠的檢查方法，與病理組織學(xué)評價結(jié)果一致性較高。在臨床實踐中, NAC降期后實施保乳手術(shù)需要精確定位殘余病灶并評估療效及殘癌大小。將邊緣相對光整及后方回聲無改變等超聲特征與ER陰性、組織學(xué)分級低等臨床特征結(jié)合可在術(shù)前較為準(zhǔn)確地評估NAC療效及殘癌大小，進而在術(shù)前確定保乳手術(shù)范圍，避免患者遭受不必要的創(chuàng)傷。