劉 穎，王全興，陳繼承，劉加河，陳忠云

(泉州市中醫(yī)院 內(nèi)分泌科，福建 泉州 362000)

隨著糖尿病病程延長(zhǎng)，糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)的發(fā)病率也隨之上升[1]。DPN癥狀常從腳趾起向上延伸發(fā)展至上肢，疼痛、麻木、感覺(jué)異常等是DPN的常見(jiàn)癥狀，其疼痛常表現(xiàn)為針刺樣痛、燒灼樣痛、電擊樣痛等。有20%～30%的DPN患者以肢體疼痛為主要表現(xiàn)，稱為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(Painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)[2]。除疼痛外，跌倒與足部潰瘍也是DPN所導(dǎo)致的常見(jiàn)問(wèn)題[3-4]。因而DPN給患者及其家庭帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì)，DPN患者的醫(yī)療費(fèi)用較普通糖尿病患者增加了2倍，患有嚴(yán)重PDPN的患者的醫(yī)療費(fèi)用則增加了4倍[5]。

由于血糖控制不佳所導(dǎo)致的微循環(huán)障礙是糖尿病神經(jīng)性疼痛的重要發(fā)病機(jī)制之一。消旋山莨菪堿具有舒張血管平滑肌、解除微血管痙攣等作用，成本較低，但由于采用靜滴等治療方式不良反應(yīng)較多，臨床鮮少用于DPN治療。穴位注射作為一種改良的針灸技術(shù)，多用于治療疼痛性疾病，故本研究采用穴位注射消旋山莨菪堿治療DPN，觀察其對(duì)于DPN肢體疼痛的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究共收集110例于2018年9月至2020年12月就診于泉州市中醫(yī)院內(nèi)分泌科病房的DPN患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和治療組，每組55例。其中，治療組男性27例，女性28例，平均年齡(56.1±12.69)歲，糖尿病病程(10.32±8.2)年，糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbA1C)(8.81±2.0)%，體重指數(shù)(Body mass index，BMI)(23.29±4.15)kg/m2。對(duì)照組男性25例，女性30例，平均年齡(57.75±9.62)歲，糖尿病病程(9.88±6.9)年，HbA1C(8.36±1.17)%，BMI(23.44±3.24)kg/m2。兩組患者臨床資料，如性別、年齡、病程、HbA1C、BMI、肝腎功能等比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究已經(jīng)過(guò)泉州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)([2018]泉中醫(yī)倫理審字第(009)號(hào))。

1.2 DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①明確的糖尿病病史；②診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；③臨床癥狀及體征與DPN的表現(xiàn)相符；④針刺痛覺(jué)、溫度覺(jué)、壓力覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、跟腱反射中任1項(xiàng)異常，臨床診斷為DPN。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

其他病因引起的神經(jīng)病變，如格林-巴利綜合征、腦梗塞、腦出血等；合并其他病變，如頸腰椎病變(頸腰椎退行性病變、神經(jīng)根受壓、椎管狹窄等)；嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管病變，如淋巴管炎、下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥、靜脈栓塞等；腎功能不全及其他藥物引起的神經(jīng)損傷；近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病性高滲昏迷或嚴(yán)重感染、下肢壞疽等；合并有其他嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、顱高壓、嚴(yán)重肝腎功能不全(肝功能指標(biāo)超過(guò)正常值上限的1.5倍、肌酐超過(guò)177 μmol/L)等；近期使用抗驚厥藥、抗抑郁藥者或精神疾病患者；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)治療藥物過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者；合并青光眼、反流性食管炎、幽門(mén)梗阻、腸梗阻、重癥潰瘍性結(jié)腸炎、前列腺增生者。

2 治療方法

研究期間，本研究所有研究對(duì)象均接受由我科醫(yī)護(hù)人員提供的一對(duì)一糖尿病知識(shí)教育，飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，并參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》指導(dǎo)調(diào)糖、降壓、調(diào)脂等藥物治療，使血糖、血壓等控制在目標(biāo)范圍。

對(duì)照組在上述基礎(chǔ)治療方法上聯(lián)合硫辛酸注射液(南京新百藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093235)、依帕司他片(山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050893)治療。硫辛酸注射液0.6 g聯(lián)合0.9%氯化鈉注射液250 mL避光靜脈滴注，1次/d，共2周。依帕司他片每次50 mg，每日三餐前口服，共2周。

治療組在對(duì)照組治療方法基礎(chǔ)上聯(lián)合雙側(cè)足三里穴位注射消旋山莨菪堿注射液(杭州民生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021707)；足三里穴取穴在小腿前外側(cè)，犢鼻下三寸，距脛骨前一橫指，按壓有明顯酸脹感處。通過(guò)1 mL針筒抽取鹽酸消旋山莨菪堿注射液10 mg，消毒雙側(cè)足三里局部皮膚后，采用針灸手法垂直進(jìn)針，待患者出現(xiàn)得氣感后進(jìn)行回抽，回抽無(wú)血后注射，一側(cè)各注射5 mg，注射完畢，迅速出針，取棉簽按壓針孔至無(wú)出血后停止按壓，1次/d，共2 周。

3 觀察指標(biāo)及療效判定

采用VAS評(píng)分、臨床癥狀積分評(píng)估DPN患者肢體疼痛及其他各項(xiàng)癥狀的病變程度。VAS評(píng)分以0～10 代表疼痛程度，患者根據(jù)自身對(duì)疼痛的感受從中選擇一個(gè)數(shù)字代表肢體疼痛的程度，無(wú)痛選擇0，輕度疼痛(睡眠不受影響)選擇范圍為1～3分，中度疼痛(睡眠受影響)選擇范圍為4～6分，重度疼痛(嚴(yán)重影響睡眠)選擇范圍為7～10分。按照疼痛評(píng)分法評(píng)價(jià)治療后療效：治療后疼痛好轉(zhuǎn)>90%為顯效；50%<疼痛好轉(zhuǎn)<90%為有效；疼痛好轉(zhuǎn)<50%為無(wú)效。

臨床癥狀積分表參考《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿》(2010年)[7]制定，主要包括肢體疼痛、肢體麻木、肢軟無(wú)力、肢體冰涼、感覺(jué)減退等癥狀，按照癥狀的嚴(yán)重程度分為3種：輕度者積2分、中度者積4分、重度者積6分。

采用由上海眾仁電子儀器有限公司生產(chǎn)的ZET-100數(shù)字心腦肌電圖儀檢測(cè)腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度等。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

我用眼睛打量房間的時(shí)候，看到了墻角的門(mén)球棒。想不到這些人真細(xì)心，竟然把門(mén)球棒都撿了回來(lái)。那可是名牌，卓越牌的。我記得當(dāng)時(shí)我身體飛起來(lái)的同時(shí)，門(mén)球棒也脫手而飛。

5 結(jié)果

5.1 兩組患者臨床資料比較

比較兩組患者基線資料，性別、年齡、病程、HbA1C、BMI、血脂、肝腎功能等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

5.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，治療組患者與對(duì)照組患者臨床總有效率分別為81.8%、65.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 (n)

5.3 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較

治療前，兩組患者的VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組患者VAS評(píng)分由(6.42±0.56)分降至治療后的(2.95±0.37)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組患者治療前后的VAS評(píng)分無(wú)明顯下降(P>0.05)。治療后，治療組患者VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組患者(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較

5.4 兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較

治療前，兩組患者臨床癥狀積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組患者肢體疼痛、麻木、乏力、冰涼、感覺(jué)減退等癥狀積分均較治療前顯著下降(P<0.05)。對(duì)照組患者僅有肢體發(fā)涼、肢體麻木的癥狀積分下降較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。治療后，治療組患者肢體疼痛積分較對(duì)照組患者明顯改善(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較 分)

5.5 兩組患者治療前后腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度比較

兩組患者治療前腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者治療后腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度均較治療前明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，治療組腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度較對(duì)照組患者明顯提高(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度比較

6 討論

DPN的發(fā)病機(jī)制與代謝及血管因素有關(guān)，高血糖僅為引起軸突損傷及微血管損傷的眾多關(guān)鍵代謝因素之一。此外，氧化應(yīng)激、多元醇通路的激活、晚期糖基化終產(chǎn)物的積累、線粒體功能障礙、炎癥標(biāo)志物的升高等也與DPN的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。除與上述發(fā)病機(jī)制有關(guān)外，DPN還可能與致痛物質(zhì)，如5-羥色胺、P物質(zhì)、β-內(nèi)啡肽等引起患者痛覺(jué)感受器敏感和痛閾下降有關(guān)[8]，引起刺痛、燒灼樣痛、電擊樣痛、痛覺(jué)過(guò)敏等癥狀?？刂蒲菫橹委烡PN的基礎(chǔ)，此外，還應(yīng)采用針對(duì)多種代謝途徑的治療，如抗氧化、抑制醛糖還原酶、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等。對(duì)于PDPN，目前可采用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、抗驚厥藥、三環(huán)類抗抑郁藥、麻醉鎮(zhèn)痛藥物等，但這些藥物不良反應(yīng)多、治療費(fèi)用高且治療效果不佳。一項(xiàng)關(guān)于PDPN治療成本的研究發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林和度洛西汀在典型起始劑量下，使用1個(gè)月的成本分別為189.98美元和170.99美元[9]。研究發(fā)現(xiàn)，在使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如度洛西汀和文拉法辛，抗驚厥藥如普瑞巴林和奧卡西平，以及三環(huán)類抗抑郁藥、非典型阿片類藥物治療過(guò)程中，有超過(guò)9%的患者因不能耐受藥物的不良反應(yīng)而退出研究[10]。因此，探索治療DPN的更為有效、安全且經(jīng)濟(jì)的方法極為重要。

在本研究中，對(duì)照組患者采用硫辛酸抗氧化應(yīng)激，聯(lián)合依帕司他片抑制醛糖還原酶活性，但臨床上仍有部分DPN患者的肢體疼痛難以緩解，因此基于DPN微循環(huán)障礙機(jī)制，本研究采用雙側(cè)足三里穴位注射消旋山莨菪堿改善微循環(huán)，觀察其對(duì)DPN肢體疼痛的療效。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患者較治療前VAS評(píng)分明顯下降，治療組患者臨床癥狀積分均較對(duì)照組顯著降低，提示消旋山莨菪堿可有效緩解DPN患者肢體疼痛等癥狀。

DPN患者出現(xiàn)疼痛的重要因素之一是微血管損傷。微血管損傷常表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹、微血管基底膜增厚、血管通透性增加為特征的血管結(jié)構(gòu)改變、血管舒張功能下降、血液流變學(xué)異常等方面[11]。DPN患者的腓腸神經(jīng)活檢顯示，存在局部微血管缺陷，包括內(nèi)皮細(xì)胞增生和肥大、腔內(nèi)基底膜增厚，而無(wú)DPN的糖尿病患者則無(wú)此發(fā)現(xiàn)[12]。微循環(huán)障礙可引起局部缺血、缺氧，從而導(dǎo)致ATP合成減少，出現(xiàn)能量代謝障礙[13]。由于缺氧，從而導(dǎo)致大量山梨醇由葡萄糖通過(guò)醛糖還原酶途徑生成，山梨醇則堆積于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)[14]。醛糖還原酶異常激活還可導(dǎo)致大量活性氧簇生成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激發(fā)生。這些因素均可導(dǎo)致神經(jīng)元的腫脹、損傷、變性，甚至凋亡，繼而引起節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性[15]，導(dǎo)致出現(xiàn)肢體疼痛等癥狀。氧化應(yīng)激也可造成血管舒張功能障礙，激活炎癥因子，引起缺血性血管生成缺陷，血流灌注不足，導(dǎo)致微循環(huán)障礙[16]。因此，改善微循環(huán)藥物對(duì)緩解DPN患者的疼痛癥狀有一定作用。

本研究與尉杰忠等[17]的研究有相似之處，尉杰忠等采用了山莨菪堿靜脈滴注的給藥方式，且加用了抗驚厥藥加巴噴丁改善PDPN患者的神經(jīng)痛，結(jié)果顯示，治療后，山莨菪堿聯(lián)合加巴噴丁組的正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度，以及感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度較其余兩組明顯提高，且聯(lián)合組的VAS評(píng)分下降尤為顯著。XIE Y K等[18]通過(guò)在大鼠的左側(cè)坐骨神經(jīng)周圍松散地綁扎或結(jié)扎，使大鼠產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛的周圍神經(jīng)病變，然后通過(guò)靜脈注射山莨菪堿，消除了神經(jīng)性痛覺(jué)過(guò)敏對(duì)有害輻射熱的反應(yīng)和由神經(jīng)受傷區(qū)域產(chǎn)生的異位放電，結(jié)果表明，山莨菪堿可能具有鈣通道阻滯劑樣作用，可在受傷區(qū)域產(chǎn)生新通道的選擇性阻斷，山莨菪堿可作為緩解神經(jīng)損傷后異常性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏的候選治療藥物。消旋山莨菪堿除具有緩解平滑肌及微血管痙攣，改善微循環(huán)作用外，還具有鈣拮抗作用，以及抗氧化、降低一氧化氮等作用[19]。阮秋蓉等[20]研究發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿不僅能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)，還可抑制內(nèi)毒素脂多糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的PAI-1，從而促進(jìn)纖溶，阻止血栓形成，發(fā)揮改善微循環(huán)的作用。鮑穎霞等[21]研究發(fā)現(xiàn)，山莨菪堿主要通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌兩種途徑介導(dǎo)內(nèi)皮源性舒張因子、前列環(huán)素的釋放，以及ATP敏感性鉀通道的開(kāi)放，從而起到舒張微血管的作用。

目前，臨床開(kāi)展的穴位注射療法主要用于緩解疼痛。在本研究中，采用了穴位注射給藥方式治療DPN患者，其對(duì)緩解患者肢體疼痛、冰涼、麻木、感覺(jué)減退、乏力等癥狀均作用明顯，尤其在緩解肢體疼痛方面效果更為顯著。研究表明[22]，足三里穴位注射藥物較肌肉注射可有效降低DPN患者的疼痛評(píng)分，改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。穴位注射可起到放大穴位刺激及注射藥物影響的雙重作用，從而更好改善DPN患者肢體疼痛的癥狀。注射藥物的血漿濃度在穴位注射后有明顯的變化[23]。研究表明，足三里穴位注射可以激活肥大細(xì)胞，并增加其在穴位區(qū)內(nèi)的脫顆粒比[24]。此外，穴位注射可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和mRNA的表達(dá)[25]，產(chǎn)生更多的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、TGF-β1和NO，增加血管生成與動(dòng)脈生成，改善血流[26]。因此，采用足三里穴位注射消旋山莨菪堿對(duì)于改善DPN患者的肢體疼痛有顯著療效。

一般而言，DPN的神經(jīng)修復(fù)治療至少需要8～12周，但本研究治療時(shí)間較短、觀察樣本量較少，今后可進(jìn)一步延長(zhǎng)治療時(shí)間、擴(kuò)大樣本量，并以肢體疼痛為主要癥狀的PDPN患者為研究對(duì)象，增加度洛西汀或普瑞巴林對(duì)照組，增加生活質(zhì)量量表等評(píng)估指標(biāo)，以深入觀察足三里穴位注射消旋山莨菪堿對(duì)緩解DPN疼痛的療效。