鄭佳麒 沈明靜

深圳市龍崗中心醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東深圳 518000

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是終末期慢性腎臟病主要的治療方式之一， 由患者自行居家操作，具有方便、自由、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點，易于被基層醫(yī)院患者接受。隨著我國慢性腎臟病的發(fā)病率日趨升高，PD 患者人數(shù)亦隨之增長。 心血管并發(fā)癥是PD 患者的主要死亡原因。如果患者未嚴(yán)格限水，或因為透析不規(guī)律、腹膜超濾衰竭等原因?qū)е麦w內(nèi)長期水鈉潴留，可引起血壓升高和慢性心力衰竭，增加PD 患者死亡風(fēng)險[1]。 沙庫巴曲纈沙坦是腦啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）的復(fù)合制劑，是治療心力衰竭的新型藥物，已有較多研究證明其能同時保護(hù)心臟和腎臟功能，可以改善合并腎衰竭（未達(dá)到透析程度）的慢性左心衰竭患者的腎功能， 效果優(yōu)于單獨使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和ARB[2-4]。 但其應(yīng)用于透析患者的研究較少。本研究主要探討沙庫巴曲纈沙坦治療腹膜透析患者慢性左心衰竭的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月至2021年4月深圳市龍崗中心醫(yī)院收治的60 例PD 患者為研究對象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018年版中國心力衰竭診斷和治療指南[5]制定的慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②紐約心臟學(xué)會（New York Heart Association，NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前36 h 內(nèi)有ACEI 用藥史；②對本研究所用藥物有禁忌證者。根據(jù)治療方案不同將入選患者分為觀察組和對照組，各30 例。 觀察組男28 例，女2例；年齡26～83 歲，平均（51.67±16.13）歲。 對照組男26例，女4 例；年齡19～77 歲，平均（50.7±15.09）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均加強(qiáng)腹膜透析超濾治療及降壓治療。在此基礎(chǔ)上，對照組口服纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號：X0006、X0009 至X0012、X0014、X0016、X0021、X0027、X0030 至X0034、X0037 至X0041），劑量80 mg/次，2 次/d。觀察組口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（瑞士諾華制藥有限公司， 生產(chǎn)批號：SCH16、SEC93、SEC95、SJH78、SKM82、SDD235、SDD529、SDD759 至SDD762、SDE656、SDE983、SDH279、SDH387、SDH396、SDH996、SDJ705、SDK070、SDK847、SDK969），起始劑量50 mg/次，2 次/d， 依據(jù)血壓耐受情況逐漸加量至100 mg/次，2 次/d。 兩組患者均治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo) 治療前和治療后測定兩組患者的N末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血壓、心功能分級、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.2 評價標(biāo)準(zhǔn) ①心力衰竭癥狀和體征明顯減輕，NYHA 分級降至Ⅰ級或從Ⅳ級降至Ⅱ級即為顯效；②心力衰竭癥狀和體征有所減輕，NYHA 分級從Ⅲ級降至Ⅱ級或從Ⅳ級降至Ⅲ級即為有效；③除上述兩種情況外，則表示為無效。 總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，兩組比較采用非參數(shù)秩和檢驗。 計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法； 等級資料比較采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組的療效優(yōu)于對照組，且觀察組治療后的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血壓的比較

兩組患者治療前的收縮壓和舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 兩組患者治療后的收縮壓和舒張壓均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。 兩組患者治療后的收縮壓和舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血壓的比較[mmHg，±s/M（P25，P75）]

表3 兩組患者治療前后血壓的比較[mmHg，±s/M（P25，P75）]

注 1 mmHg=0.133 kPa

組別 例數(shù) 收縮壓治療前 治療后 t 值 P 值舒張壓治療前 治療后 t/Z 值 P 值觀察組對照組t/Z 值P 值30 30 168.87±14.99 160.47±18.86 1.910 0.061 139.47±15.86 138.70±12.47 0.208 0.836 11.538 7.086＜0.001＜0.001 101（96.75，106.25）95.80±9.95 1.658 0.097 84.17±10.61 86.13±8.81 0.781 0.438 4.506 4.479＜0.001＜0.001

2.3 兩組患者治療前后NT-proBNP、LVEF 水平的比較

兩組患者治療前的NT-proBNP、LVEF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。 觀察組治療后的NTproBNP 水平低于治療前， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.001）；觀察組治療后的LVEF 水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組治療后的NT-proBNP、LVEF 水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 觀察組治療后的LVEF 水平高于對照組，NTproBNP 水平低于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、LVEF 水平的比較[±s/M（P25，P75）]

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、LVEF 水平的比較[±s/M（P25，P75）]

注 NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù) NT-proBNP（pg/ml）治療前 治療后 Z 值 P 值LVEF（%）治療前 治療后 Z 值 P 值觀察組對照組t/Z 值P 值30 30 35 000（13 542.5，35 000）35 000（20 475，35 000）0.543 0.587 14 250（4647.5，32 225）35 000（15 925，35 000）2.755 0.006 3.863 0.902＜0.001 0.367 50.95±13.40 49.00±13.87 0.554 0.582 58.50（51.75，62.25）50.5（35.00，62.00）1.990 0.047 2.973 0.103 0.003 0.918

3 討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS） 對PD 患者的血壓及心功能影響重大。 左心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。 RAAS 的長時間過度激活引起血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）和醛固酮合成增多，導(dǎo)致血管張力升高，增加心肌耗氧量，加重人體血管的負(fù)荷，造成水鈉潴留，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡、間質(zhì)纖維化，最終發(fā)生心肌肥厚和左心室重構(gòu)，使心力衰竭病情進(jìn)行性發(fā)展[8]。 B 型腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是由心室肌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，機(jī)體容量負(fù)荷增加后，心肌隨之?dāng)U張，室壁張力出現(xiàn)變化，可導(dǎo)致BNP 快速合成以及釋放，其增高的程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正比。 BNP 可以通過抑制腎素分泌、減少Ang Ⅱ和醛固酮的生成拮抗RAAS，具有強(qiáng)大的利尿利鈉、擴(kuò)張血管、抗纖維化、抑制心肌細(xì)胞凋亡、降低心臟前負(fù)荷等生理作用[9]。

以往治療慢性左心衰竭的藥物以正性肌力藥物、ACEI 或ARB、利尿劑、β 受體阻滯劑為主[10]，如PD 患者少尿甚至無尿，腹膜透析超濾不足以減輕容量負(fù)荷時，需要聯(lián)合血液透析治療，會增加PD 患者住院率及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 沙庫巴曲纈沙坦是創(chuàng)新性的ARB 與NEP 抑制劑的復(fù)合制劑，可以從不同機(jī)制發(fā)揮治療心力衰竭的作用。 一方面是通過NEP 抑制劑減少BNP被NEP 降解，讓BNP 發(fā)揮利鈉利尿、降低心臟前后負(fù)荷的作用[11]，這些作用既能產(chǎn)生血流動力學(xué)益處，又能減少對心肌BNP 合成的刺激，從而導(dǎo)致BNP 下降；另一方面是通過纈沙坦作用于RASS， 抑制交感神經(jīng)激活引起的心肌改變以及醛固酮生成增加導(dǎo)致的水鈉潴留，進(jìn)而擴(kuò)張血管，延緩和改善心室重構(gòu)，同時可改善高血壓，進(jìn)而改善心功能狀況，延緩心力衰竭病情發(fā)展[12]。 NT-proBNP 作為BNP 的活性段，不受NEP的影響，對心力衰竭患者的診斷、病情與預(yù)后評估均有重要作用，可作為心力衰竭療效評價指標(biāo)[13-14]。本研究結(jié)果顯示， 對照組治療后的NT-proBNP 和LVEF水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示纈沙坦在6 個月的觀察時間內(nèi)不能顯著改善PD患者的慢性左心衰竭癥狀； 觀察組治療6 個月后的NT-proBNP 水平低于對照組，LVEF 與總有效率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 沙庫巴曲纈沙坦可以提高患者左心輸出功能，有助于穩(wěn)定血流動力學(xué)，可改善水鈉潴留癥狀，進(jìn)一步改善血壓，形成良性循環(huán)，最終改善心力衰竭預(yù)后，為PD 患者治療慢性左心衰竭提供新選擇。

在尚未接受透析的腎衰竭患者人群中，既往的研究認(rèn)為接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者會使血壓下降更明顯， 從而減少使用其他降壓藥物的種類和劑量，甚至替代ACEI/ARB[15]。 本研究結(jié)果顯示，兩種方案治療后均能有效降低血壓， 組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者治療后的血壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 筆者認(rèn)為原因是終末期腎臟病患者進(jìn)入透析后，其高血壓難以控制，往往需要聯(lián)用多種降壓藥物。 根據(jù)沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制，擴(kuò)大樣本量或者延長研究時間或許可以體現(xiàn)出沙庫巴曲纈沙坦在PD 患者人群中降壓作用的優(yōu)勢。 高芳等[16]的研究提出，血壓控制為120～130/70～80 mmHg能減緩PD 合并高血壓患者的殘余腎功能下降，改善透析充分性并保護(hù)心功能，減少心血管事件。因此，需要更多研究探索沙庫巴曲纈沙坦在透析患者降壓達(dá)標(biāo)中的獲益。 此外，許多研究闡述了ARB 在PD 患者中除了降壓之外的療效。ARB 可以減少PD 患者腹膜血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，從而抑制腹膜血管新生和降低腹膜血管滲透性，減少蛋白質(zhì)從腹膜透析液中丟失[17]。 ARB 還可以改善PD 患者的微炎癥狀態(tài)，延緩腹膜纖維化，從而保護(hù)腹膜功能及殘余腎功能[18-20]。本研究的局限之處在于病例數(shù)較少，期望未來有更大樣本的多中心隨機(jī)對照研究，探討沙庫巴曲纈沙坦在改善PD 患者腹膜功能、殘余腎功能及微炎癥狀態(tài)等方面的作用是否優(yōu)于ARB。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能有效改善PD 患者的心功能、血壓等情況，建議合并心力衰竭的PD 患者盡早應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦。