蘇 衡 朱 君 王廣艷

江南大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇無錫 214122

隨著我國(guó)老齡化程度的不斷加劇，心力衰竭（heart failure，HF）發(fā)病人數(shù)呈逐年上升的趨勢(shì)，目前尚未完全闡明HF 發(fā)病機(jī)制。 多項(xiàng)研究顯示，HF 與心肌重塑、內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活有關(guān)[1-3]。 目前指南推薦[4]，HF的治療以利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑為主。 沙庫巴曲纈沙坦是一種復(fù)合制劑，由沙庫巴曲及纈沙坦組成，前者可抑制腦啡肽酶活性，后者能選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ受體，達(dá)到減輕心臟負(fù)荷的治療作用[5]。但目前研究顯示[6]，藥物治療雖能獲得較好的短期效果，但長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)較多，且療效存在一定局限性，因此目前關(guān)于探討進(jìn)一步提高HF 患者預(yù)后的方法，成為了心內(nèi)科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。 隨著康復(fù)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，通過多種康復(fù)手段可明顯改善患者預(yù)后，對(duì)于HF 患者而言，進(jìn)行心臟康復(fù)治療的相關(guān)研究較少，缺乏足量文獻(xiàn)加以證實(shí)[7]。 本研究中采用沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合心臟康復(fù)治療，對(duì)患者心功能指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)耐量及功能性體適能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年4月至2021年4月江南大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“本院”）收治的71 例HF 患者作為研究對(duì)象，根據(jù)就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（36 例）和對(duì)照組（35 例）。 觀察組中，男19 例，女17 例；年齡47～68 歲，平均（54.25±6.54）歲，HF 病程5 個(gè)月～2年，平均（1.14±0.12）年；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓10 例，2 型糖尿病11 例，冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病13 例，慢性阻塞性肺疾病7 例；平均動(dòng)脈壓（95.21±8.47）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；體重指數(shù)（body mass index，BMI）17.25～28.69 kg/m2，平 均（22.28±3.24）kg/m2。對(duì)照組中，男18 例，女17 例；年齡44～67 歲，平均（55.15±7.68）歲；HF 病程6 個(gè)月～3年，平均（1.18±0.25）年；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕? 例，2 型糖尿病7 例，冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病12 例，慢性阻塞性肺疾病11 例；平均動(dòng)脈壓（96.14±7.18）mmHg；BMI 17.41～29.64 kg/m2，平均（22.82±4.14）kg/m2。 兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]，明確診斷為HF；②參考紐約心功能分級(jí)（New York Heart Association，NYHA）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]，分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，能夠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)；③經(jīng)心電圖檢查患者為竇性心律。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心肌病、瓣膜疾病、感染性疾病者；②合并嚴(yán)重心律失常者；③合并肺、肝、腎等重要臟器功能障礙者；④經(jīng)評(píng)估無法耐受本研究中運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)、功能性體適能指標(biāo)檢測(cè)者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均給予常規(guī)藥物治療干預(yù)，對(duì)照組口服沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171054，生產(chǎn)批號(hào)：20180312，規(guī)格：100 mg×14 s），以50 mg/次為起始劑量，2 次/d，每隔2～4 周增加1 倍劑量，逐步調(diào)整，最終維持劑量為200 mg/次，2 次/d，根據(jù)患者病情及耐受程度調(diào)整劑量。

觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上增加心臟康復(fù)訓(xùn)練，具體方法如下：①患者入院后參考《慢性穩(wěn)定性心力衰竭運(yùn)動(dòng)康復(fù)中國(guó)專家共識(shí)》 進(jìn)行運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估[9]，將其分為A、B、C 三個(gè)危險(xiǎn)程度，其中A 級(jí)表示風(fēng)險(xiǎn)較低，C 級(jí)表示風(fēng)險(xiǎn)較高， 并以此為依據(jù)制定心臟康復(fù)運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，確定訓(xùn)練的時(shí)間、頻率、強(qiáng)度及類型， 且在康復(fù)訓(xùn)練過程中1 周對(duì)患者進(jìn)行1 次評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果再次調(diào)整訓(xùn)練方案。 ②第1 周注重低強(qiáng)度活動(dòng)， 指導(dǎo)患者在室內(nèi)進(jìn)行低強(qiáng)度的肢體活動(dòng)，30～45 min/次，3～5 次/周，Brog 評(píng)分在6～12 分，靶心率＜癥狀限制性心率的50%。 ③第2 周開始每2 周增加1 次運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度， 根據(jù)心電圖和血壓監(jiān)測(cè)進(jìn)行調(diào)整。心臟康復(fù)操訓(xùn)練20～40 min/次，3～5 次/周，Brog 評(píng)分在11～14 分時(shí)無需再增加運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度， 靶心率＜癥狀限制性心率的60%～70%。 ④患者在心臟康復(fù)運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)不良癥狀如疲勞、乏力等，應(yīng)適當(dāng)減少運(yùn)動(dòng)頻率和降低運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。心臟康復(fù)治療期間由康復(fù)醫(yī)師定期隨訪，隨訪方式為電話、微信，解答患者疑問，并提出指導(dǎo)。

兩組患者均連續(xù)干預(yù)4 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者治療前后心功能指標(biāo)[6 min 步行試驗(yàn)（6 minutes walking distance，6MWD）、左心室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）]，6MWD 在直走廊（40 m）進(jìn)行，來回行走6 min，囑咐患者盡最大可能行走，測(cè)量最遠(yuǎn)步行距離。 期間若出現(xiàn)呼吸困難、頭暈等不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止試驗(yàn)；LVFS 及LVEF 采用心臟彩色多普勒診斷儀 （荷蘭飛利浦，型號(hào)：PHILIPS-IE33）進(jìn)行測(cè)量。②比較兩組患者干預(yù)前后的血清白細(xì)胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）、N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，在干預(yù)前1 d 及干預(yù)完成后次日抽取患者外周空腹靜脈血5 ml，采用江蘇省金壇市榮華低速離心機(jī)進(jìn)行離心（離心半徑為13cm，離心轉(zhuǎn)速為2000 r/min），離心1.5 min，留取上清液，由專人采用江蘇省南京市基蛋生物科技干式熒光免疫法即時(shí)測(cè)定血清NT-proBNP 水平， 采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者IL-6 水平。 ③比較兩組患者干預(yù)前后的功能性體適能指標(biāo)，包括有氧耐力、靈活性/平衡性、上下肢肌力及上下肢柔韌性，參考相關(guān)文獻(xiàn)[10]，其中上肢肌力測(cè)試方法為30 s 曲臂測(cè)試， 記錄30 s內(nèi)曲臂次數(shù)， 下肢肌力測(cè)試方法為30 s 坐位站立測(cè)試，記錄30 s 內(nèi)坐位站立次數(shù)，有氧耐力測(cè)試方法為6 min 步行測(cè)試，記錄6 min 內(nèi)步行距離，上肢柔韌性測(cè)試方法為背伸屈測(cè)試，記錄上肢背伸距離，下肢柔韌性測(cè)試方法為中指勾腳尖測(cè)試，本研究中中指伸出腳尖距離取負(fù)值， 中指未伸出腳尖距腳尖距離取正值，靈活性/平衡性測(cè)試方法為1.83 m 折返走測(cè)試，記錄測(cè)試所需時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者干預(yù)前后心功能指標(biāo)的比較

干預(yù)前，兩組患者的LVFS、LVEF 及6MWT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）； 干預(yù)后， 兩組患者的LVFS、LVEF 均高于干預(yù)前，6MWT 長(zhǎng)于干預(yù)前，且觀察組的LVFS、LVEF 均高于對(duì)照組，6MWT 長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者干預(yù)前后心功能指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者干預(yù)前后心功能指標(biāo)的比較（±s）

注 與本組干預(yù)前比較，aP＜0.05；LVFS：左心室短軸縮短率；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；6MWT：6 min 步行試驗(yàn)

組別 LVFS（%）干預(yù)前 干預(yù)后6MWT（m）干預(yù)前 干預(yù)后LVEF（%）干預(yù)前 干預(yù)后對(duì)照組（n=35）觀察組（n=36）t 值P 值20.06±3.75 19.94±3.86 0.140 0.889 22.06±4.28a 26.23±3.54a 4.713＜0.001 207.93±82.75 201.72±85.15 0.328 0.743 300.62±82.74a 396.84±103.85a 4.561＜0.001 27.86±6.31 28.35±6.23 0.347 0.729 35.08±8.14a 45.15±7.50a 5.715＜0.001

2.2 兩組患者干預(yù)前后NT-proBNP 及IL-6 水平的比較

干預(yù)前，兩組患者的NT-proBNP 及IL-6 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)后，兩組患者的NT-proBNP 及IL-6 水平均低于干預(yù)前，且觀察組的NT-proBNP 及IL-6 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者干預(yù)前后NT-proBNP 及IL-6 水平的比較（±s）

表2 兩組患者干預(yù)前后NT-proBNP 及IL-6 水平的比較（±s）

注 與本組干預(yù)前比較，aP＜0.05；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；IL-6：白細(xì)胞介素-6

組別 NT-proBNP（pg/ml）干預(yù)前 干預(yù)后IL-6（pg/ml）干預(yù)前 干預(yù)后對(duì)照組（n=35）觀察組（n=36）t 值P 值4274.75±233.88 4285.12±264.92 1.015 0.097 1664.73±128.35a 947.58±86.72a 14.695＜0.001 104.85±15.86 104.72±15.94 0.045 0.972 96.53±12.67a 81.48±10.29a 5.985＜0.001

2.3 兩組患者干預(yù)前后功能性體適能指標(biāo)的比較

干預(yù)前， 兩組患者功能性體適能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)后，觀察組各功能性體適能指標(biāo)均優(yōu)于干預(yù)前，對(duì)照組靈活性/平衡性指標(biāo)優(yōu)于干預(yù)前， 且觀察組的上下肢肌力及柔韌性、有氧耐力及靈活性/平衡性均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組干預(yù)前后上下肢肌力及柔韌性、有氧耐力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者干預(yù)前后功能性體適能指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組患者干預(yù)前后功能性體適能指標(biāo)的比較（±s）

注 與本組干預(yù)前比較，aP＜0.05

組別 下肢肌力（次）干預(yù)前 干預(yù)后有氧耐力（m）干預(yù)前 干預(yù)后上肢肌力（次）干預(yù)前 干預(yù)后對(duì)照組（n=35）觀察組（n=36）t 值P 值10.48±0.66 10.54±0.71 0.401 0.689 11.35±0.72 12.63±0.68a 8.376＜0.001 207.93±82.75 201.72±85.15 0.328 0.743 300.62±82.74a 396.84±103.85a 4.561＜0.001 15.11±0.48 15.04±0.53 0.634 0.528 15.72±0.62 16.49±0.68a 5.423＜0.001組別 下肢柔韌性（cm）干預(yù)前 干預(yù)后上肢柔韌性（cm）干預(yù)前 干預(yù)后靈活性/平衡性（s）干預(yù)前 干預(yù)后對(duì)照組（n=35）觀察組（n=36）t 值P 值-9.98±1.90-10.16±1.94 0.430 0.669-8.63±2.05-9.58±1.86a 2.224 0.029 18.93±2.15 18.72±2.07 0.456 0.650 18.76±2.04 14.14±1.92a 10.688＜0.001 9.95±0.39 9.93±0.42 0.226 0.822 9.61±0.46a 9.07±0.37a 5.928＜0.001

3 討論

我國(guó)老齡化程度的加劇導(dǎo)致冠心病、高血壓患者數(shù)量的上升，HF 患者的數(shù)量也呈逐年上升的趨勢(shì)。目前研究顯示，HF 屬于各類心血管疾病的晚期表現(xiàn)[11]，5年生存率不足50%， 對(duì)患者生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。 指南推薦HF 的治療原則為保護(hù)心肌，逆轉(zhuǎn)、改善或延緩患者心室重構(gòu)進(jìn)程，雖出現(xiàn)了多種新型治療藥物，但患者遠(yuǎn)期療效仍存在一定局限性[4]。

沙庫巴曲纈沙坦自2017年被我國(guó)批準(zhǔn)上市以來，在HF 患者的治療中發(fā)揮重要作用，研究證實(shí)其可抑制機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活，改善HF患者的心室重構(gòu)， 同時(shí)還具有抑制利鈉肽降解的作用，升高循環(huán)中的利鈉肽濃度達(dá)到抑制心肌肥大及纖維化的目的。目前研究證實(shí)[12-13]，沙庫巴曲纈沙坦在難治性HF 患者中具有較好的治療效果，同時(shí)安全性較高。 隨著康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)將運(yùn)動(dòng)康復(fù)歸入慢性穩(wěn)定性HF 患者ⅠA 類推薦[14]，通過抗阻運(yùn)動(dòng)、耐力運(yùn)動(dòng)、彈性運(yùn)動(dòng)可改善患者心肺功能。 國(guó)內(nèi)學(xué)者關(guān)于HF 患者康復(fù)運(yùn)動(dòng)的報(bào)道指出， 有氧運(yùn)動(dòng)能夠改善慢性HF 患者的運(yùn)動(dòng)耐力，但對(duì)心排量的改善效果不佳。 DE Gregorio 等[15]研究顯示，抗阻運(yùn)動(dòng)能夠降低動(dòng)脈管壁的厚度，擴(kuò)大動(dòng)脈管徑，抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)脈血流改善效果優(yōu)于有氧運(yùn)動(dòng)。 本研究結(jié)果顯示， 干預(yù)后觀察組的LVFS、LVEF 均高于對(duì)照組，6MWT 長(zhǎng)于對(duì)照組，NT-proBNP 及IL-6 水平均低于對(duì)照組，上下肢肌力、柔韌性、有氧耐力及靈活性/平衡性均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NT-proBNP 是目前評(píng)估心室重構(gòu)嚴(yán)重程度的常用指標(biāo)，研究指出，在心室壁壓力增加、缺血等情況下可刺激心室細(xì)胞大量合成NT-proBNP 并分泌入血， 此外神經(jīng)刺激及機(jī)械刺激均可使心室細(xì)胞合成及釋放NT-proBNP， 檢測(cè)NT-proBNP 能有效評(píng)估患者心功能情況[16-18]。 IL-6 是一種炎癥因子，在炎癥反應(yīng)的早期，IL-6 呈高水平表達(dá)，其可激活機(jī)體RAAS，降低心肌細(xì)胞收縮功能，減少心排量[19]。 相關(guān)研究指出[20]，心臟康復(fù)對(duì)HF 患者有益的機(jī)制為運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可減輕內(nèi)皮功能障礙，從而改善心肌灌注，通過間歇性局部缺血來擴(kuò)張冠狀血管和刺激新的血管形成，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)及心室重構(gòu)進(jìn)程，故觀察組NT-proBNP 及IL-6水平低于對(duì)照組。 相關(guān)研究顯示[21]，運(yùn)動(dòng)康復(fù)能夠提高骨骼肌線粒體氧化酶活性及骨骼肌毛細(xì)血管密度，增加機(jī)體Ⅰ類肌纖維。故本研究中觀察組心臟康復(fù)后心功能指標(biāo)及功能性體適能指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述， 沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合心臟康復(fù)較單純藥物治療能進(jìn)一步提高HF 患者心功能指標(biāo)，降低NT-proBNP 及IL-6 水平，改善患者功能性體適能指標(biāo)。