蔡 東，張志華，趙桂芝*

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 錦州 121001；2.遼寧工業(yè)大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，遼寧 錦州 121001）

后疫情時(shí)代，如何加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合，是非中醫(yī)學(xué)專業(yè)教學(xué)中無(wú)法回避的問(wèn)題。目前我校臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)方案中專業(yè)知識(shí)要求熟悉中醫(yī)藥學(xué)，專業(yè)課程設(shè)置中，只有中醫(yī)學(xué)一門專業(yè)為必修課程，相關(guān)教學(xué)內(nèi)容已無(wú)法滿足教育部等部門關(guān)于加大中醫(yī)藥人才培養(yǎng)力度的要求。有機(jī)化學(xué)作為醫(yī)學(xué)專業(yè)的基礎(chǔ)課程，可以通過(guò)設(shè)定中醫(yī)藥專題案例，從分子水平了解中醫(yī)藥“知物（活性成分）、知因（作用原因）、知理（作用機(jī)理）和質(zhì)量控制（有效性、穩(wěn)定性和一致性）”等一系列問(wèn)題。實(shí)現(xiàn)以有機(jī)化學(xué)課程為載體，將中醫(yī)藥經(jīng)典案例融入醫(yī)學(xué)專業(yè)的基礎(chǔ)課程中，彌補(bǔ)培養(yǎng)方案和教材暫時(shí)落后于時(shí)代要求的缺陷，拓展醫(yī)學(xué)專業(yè)人才的知識(shí)面，幫助學(xué)生正確地了解中醫(yī)藥的獨(dú)特規(guī)律及其潛力，增強(qiáng)民族自信，助力開(kāi)啟中醫(yī)藥傳承發(fā)展新時(shí)代。

1 有機(jī)化學(xué)與中醫(yī)藥的內(nèi)在聯(lián)系

有機(jī)化學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)在知識(shí)內(nèi)容中有交叉融合之處：（1）中藥的藥效成分多為有機(jī)化合物分子。（2）中藥有效成分的提取和鑒定，常用到有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)操作流程。（3）中藥有效成分的鑒定常用化學(xué)基團(tuán)的鑒別反應(yīng)。（4）從天然產(chǎn)物或中藥中尋找新結(jié)構(gòu)的活性成分，作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，其實(shí)質(zhì)是發(fā)現(xiàn)新的有機(jī)化合物或在此基礎(chǔ)上通過(guò)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。（5）中藥穩(wěn)定性變化的實(shí)質(zhì)多為氧化、分解等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，是由有機(jī)化合物中的官能團(tuán)性質(zhì)決定。（6）參與生命過(guò)程中的有機(jī)大分子，如酶、核酸等的形成以及與藥效成分的有機(jī)小分子相互作用，其本質(zhì)是有機(jī)分子之間的反應(yīng)和鍵合。在有機(jī)化學(xué)教學(xué)中，可以從以上幾方面挖掘中醫(yī)藥元素。

2 理論教學(xué)中的中醫(yī)藥元素滲透

2.1 有機(jī)化學(xué)與道地藥材

中藥活性成分的含量與產(chǎn)地、品種、采收時(shí)間等因素密切相關(guān)。道地藥材源自特定產(chǎn)區(qū)，具有獨(dú)特藥效，這也是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中的“離其本土，則質(zhì)同而效異”的緣由。如厚樸是廣泛分布于我國(guó)南北十多個(gè)省區(qū)的傳統(tǒng)中藥材，研究發(fā)現(xiàn)厚樸酚（Magnolol）在尖葉厚樸、中間型厚樸和凹葉厚樸的平均含量分別為1.45%、0.71%、0.43%。厚樸是我國(guó)恩施道地藥材，恩施厚樸的厚樸酚含量最高[1]。厚樸酚作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)修飾，可得到具有抗腫瘤、抗菌、抗神經(jīng)變性、抗抑郁和治療糖尿病等多種藥理活性的衍生物[2]。

結(jié)合知識(shí)點(diǎn)：《有機(jī)化學(xué)》[3]第八章醇酚醚第二節(jié)酚。

酚類化合物一般顯弱酸性，厚樸酚易和NaOH 溶液反應(yīng)，得到的澄清酚鈉溶液。大多數(shù)酚能與FeCl3的水溶液發(fā)生顯色反應(yīng)，厚樸酚與三氯化鐵甲醇溶液反應(yīng)，顯藍(lán)黑色。酚類化合物芳環(huán)上易發(fā)生親電取代反應(yīng)，厚樸酚的苯環(huán)上也可以發(fā)生鹵代、硝化、?；屯榛?。酚類化合物易形成酚醚和酚酯類化合物，厚樸酚也可采用威廉姆遜反應(yīng)合成酚醚化合物，在酸或堿催化下，厚樸酚與酸酐或酰氯反應(yīng)生成酚酯。

2.2 有機(jī)化學(xué)與中藥炮制規(guī)范化

中藥經(jīng)過(guò)規(guī)范炮制可消減有毒成分的含量，主要是分離或改變其有毒成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)以達(dá)到減毒存效的目的。如細(xì)辛湯劑中含有一定量的藥效成分甲基丁香酚（Methyl eugenol）和毒性成分黃樟醚（Safrole）。而黃樟醚易揮發(fā)，經(jīng)久煎規(guī)范炮制后，其含量則大大下降，不足以引起毒副作用[4]。再如中藥馬錢子未炮制前，含有生物堿士的寧（Strychnine）和馬錢子堿（10，11-Dimethoxystrychnine），二者毒性較大。經(jīng)砂燙或油炸炮制后，總生物堿含量分別下降7.9%和8.4%，可明顯降低中藥馬錢子的毒性[5]。

結(jié)合知識(shí)點(diǎn)一：《有機(jī)化學(xué)》第八章醇酚醚第二節(jié)酚、第三節(jié)醚。

一般醚類化合物不能通過(guò)氧原子形成分子間氫鍵，其沸點(diǎn)較結(jié)構(gòu)相似的醇和酚要低得多。黃樟醚屬于芳香醚，也具有沸點(diǎn)低、易揮發(fā)的物理性質(zhì)。另外，芳香醚類化合物不易和水形成氫鍵，難溶于水，久煎過(guò)程中，使黃樟醚隨水蒸氣蒸餾而帶出。

結(jié)合知識(shí)點(diǎn)二：第十二章含氮有機(jī)化合物第一節(jié)胺。

胺在空氣中很容易被氧化，產(chǎn)生氧化胺，在砂燙或油炸炮制過(guò)程中，士的寧和馬錢子堿類叔胺分子極易被空氣中的氧氣氧化。所得到的氧化胺結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)β-氫原子，當(dāng)加熱到100 ℃～200 ℃時(shí)，就會(huì)發(fā)生多種可能的Cope 消除反應(yīng)，生成羥胺及烯烴混合物，但以Hofmann 產(chǎn)物為主。此處可以通過(guò)得到的烯烴產(chǎn)物，復(fù)習(xí)順?lè)串悩?gòu)知識(shí)點(diǎn)。

2.3 有機(jī)化學(xué)與中醫(yī)藥毒副作用

中藥成分復(fù)雜，且多為有機(jī)化學(xué)分子，不可避免會(huì)與機(jī)體內(nèi)不必要的靶點(diǎn)結(jié)合，從而產(chǎn)生毒副作用，如古訓(xùn)“是藥三分毒”就側(cè)面揭示了中藥的兩面性特征?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》中，一般將中藥標(biāo)注為無(wú)毒、小毒、常毒、大毒等幾大類，以提示中藥毒性的大小。中藥適宜配伍，原理之一便是通過(guò)化學(xué)成分間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使毒性成分轉(zhuǎn)化為毒性較低的化合物，達(dá)到減毒增效目的。例如雙酯型烏頭堿（Mesaconitine）既是中藥川烏的有效成分，又是其主要毒性成分，川烏與甘草配伍合煎后，首先雙酯型生物堿結(jié)構(gòu)中C-8 位上的乙酰酯基片段在酸性環(huán)境下發(fā)生酯水解反應(yīng)，得到相應(yīng)的單酯型苯甲酰烏頭原堿（Benzoylaconine），后者毒性為雙酯型烏頭堿的1/200。繼續(xù)加熱，單酯型苯甲酰烏頭原堿結(jié)構(gòu)中C-14 位上的苯甲酯基片段也發(fā)生水解反應(yīng)，得到醇胺類烏頭原堿（Aconine），毒性僅為雙酯型烏頭堿的1/2 000 ～1/4 000，從而大大降低了川烏的毒性[6]。

結(jié)合知識(shí)點(diǎn)：《有機(jī)化學(xué)》第十章羧酸及其衍生物第二節(jié)羧酸衍生物。

酯類化合物易發(fā)生水解反應(yīng)，雙酯型烏頭堿在酸性環(huán)境下或堿性環(huán)境下都可以發(fā)生水解反應(yīng)，得到相應(yīng)的羧酸和醇。在酯水解反應(yīng)中，酯分子鍵的斷裂方式，一種是酰氧鍵斷裂，另一種是烷氧鍵斷裂。羧酸的伯、仲醇酯是以酰氧鍵斷裂方式進(jìn)行的，而叔醇酯由于空間位阻較大，易生成相對(duì)穩(wěn)定的碳正離子，水解反應(yīng)是按烷氧鍵斷裂方式進(jìn)行。雙酯型烏頭堿在堿催化下的水解一般是以酰氧鍵斷裂方式進(jìn)行的。水解過(guò)程中，首先生成四面體中間體，是決定反應(yīng)速率的一步，空間位阻對(duì)中間體的形成有較大影響，酯分子中酰基α-碳原子或烷氧基中與氧原子直接相連的碳原子上取代基的數(shù)目越多、體積越大，越不利于四面體中間體的形成，反應(yīng)速率就越慢。雙酯型烏頭堿在酸性環(huán)境下的水解機(jī)理和鍵的斷裂方式可能存在酰氧鍵斷裂和烷氧鍵斷裂兩種可能。另外，雙酯型烏頭分子中酰基α-碳原子的電性效應(yīng)也影響酯的水解速度，苯甲酸酯中的苯甲?；嬖趐-π 共軛作用，導(dǎo)致乙?；ナ紫人狻８什葜械母什菟嵋约八猱a(chǎn)物甘草次酸均顯酸性，使得烏頭堿酯化物的水解速率加快。引導(dǎo)學(xué)生從空間位阻、羰基反應(yīng)活性等方面討論酯和酰胺等羧酸衍生物水解反應(yīng)機(jī)理及反應(yīng)速度快慢的影響因素。

2.4 有機(jī)化學(xué)與中醫(yī)藥抗擊疫情實(shí)踐

醫(yī)乃仁術(shù)，培養(yǎng)醫(yī)學(xué)專業(yè)人才也必須注重人文素養(yǎng)的提升。如何踐行仁愛(ài)，《論語(yǔ)》說(shuō)“仁者必有勇”，為抗擊新冠肺炎疫情，張伯禮院士團(tuán)隊(duì)逆行堅(jiān)守，提出抗疫的“中國(guó)方案”，研制出了新藥“宣肺敗毒顆?！?。方艙中患者服用了宣肺敗毒顆粒等中藥以后，轉(zhuǎn)重率只有2%～5%，而國(guó)際上公認(rèn)的新冠轉(zhuǎn)重率為20%。在宣肺敗毒顆粒中含有藥用植物虎杖，而其主要成分虎杖苷（Polydatin）對(duì)肺炎具有明確療效[7]，分子對(duì)接研究表明[8]虎杖苷的葡萄糖殘基與新冠病毒棘突蛋白（Spike protein，PDB code 6vsb）的Asn343、Ala344、Asp442 和Trp436 的氨基酸殘基之間存在氫鍵作用，二苯乙烯部分也與周圍氨基酸殘基存在疏水作用（如圖1 所示）。二者的結(jié)合直接干擾了棘突蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的結(jié)合，從而阻止病毒的入侵?？梢?jiàn)，宣肺敗毒顆粒是中醫(yī)古代的驗(yàn)方和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的結(jié)晶。

圖1 虎杖苷與新冠病毒棘突蛋白的虛擬對(duì)接結(jié)果

結(jié)合知識(shí)點(diǎn)：《有機(jī)化學(xué)》第三章烯烴、第八章醇酚醚。

虎杖苷分子中含有醇羥基、酚羥基、醚鍵、雙鍵和吡喃糖結(jié)構(gòu)，可以結(jié)合“烯烴”章節(jié)的雙鍵順?lè)串悩?gòu)體知識(shí)點(diǎn)講解虎杖苷結(jié)構(gòu)中（E）-4-羥基苯乙烯基片段命名規(guī)則，或結(jié)合“醇酚醚”章節(jié)酚的化學(xué)性質(zhì)的講解虎杖苷與三價(jià)鐵離子變色反應(yīng)，或結(jié)合“糖類化合物”章節(jié)講解虎杖苷結(jié)構(gòu)中氧苷鍵的形成、反應(yīng)等知識(shí)點(diǎn)。

3 采用“問(wèn)題鏈教學(xué)法”滲透中醫(yī)藥元素

實(shí)施過(guò)程中，基于已建設(shè)的遼寧省一流本科課程教學(xué)平臺(tái)，搭建以“問(wèn)題鏈教學(xué)法”為紐帶的線上線下混合教學(xué)模式，設(shè)置問(wèn)題鏈時(shí)，找準(zhǔn)教學(xué)內(nèi)容的重點(diǎn)、難點(diǎn)和學(xué)生關(guān)注點(diǎn)的結(jié)合點(diǎn)。同時(shí)，深層次挖掘有機(jī)化學(xué)中蘊(yùn)含的課程思政元素，實(shí)現(xiàn)育人與育才的有機(jī)結(jié)合。課前，教師只提供解決問(wèn)題的方式或線索關(guān)鍵詞，讓學(xué)生帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)，避免將學(xué)生的視角和思維囿于教師的視野之內(nèi)。課中，教師以協(xié)作與對(duì)話方式，通過(guò)恰當(dāng)?shù)囊龑?dǎo)和評(píng)語(yǔ)，將學(xué)生的學(xué)習(xí)推到一個(gè)新的高度。課后，教師對(duì)產(chǎn)生的新問(wèn)題向?qū)W生提供分層次教學(xué)指導(dǎo)。通過(guò)3 個(gè)階段的自主學(xué)習(xí)，把教材固有的共性知識(shí)轉(zhuǎn)化為學(xué)生個(gè)性的、創(chuàng)新的認(rèn)知體系和認(rèn)知能力，從而實(shí)現(xiàn)教學(xué)目標(biāo)。

“問(wèn)題鏈教學(xué)”示例如下。

熊去氧膽酸的前生今世

（1）熊膽粉的功效與作用以及其主要活性成分是什么？

教材重難點(diǎn)：甾族化合物的結(jié)構(gòu)特征。

學(xué)生關(guān)注點(diǎn)：為什么要用熊膽粉制劑，熊膽粉都含有哪些成分？

教學(xué)結(jié)合點(diǎn)：

①國(guó)內(nèi)熊膽系列產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)熊膽汁原料的來(lái)源？

②熊膽粉的主要成分和各自的功效？

③熊去氧膽酸屬于哪一類有機(jī)化合物？

（2）熊膽粉有替代品嗎？

教材重難點(diǎn)：羰基化合物的親核反應(yīng)和氧化還原反應(yīng)。

學(xué)生關(guān)注點(diǎn)：無(wú)管引流熊膽汁技術(shù)獲取熊膽原料雖合法，但無(wú)法大規(guī)模獲取，有解決辦法嗎？

教學(xué)結(jié)合點(diǎn)：

①如鵝、牛和豬等家畜的去氧膽酸與熊去氧膽酸的結(jié)構(gòu)差異。

②國(guó)內(nèi)企業(yè)利用家畜的去氧膽酸為原料，通過(guò)半合成來(lái)制備熊去氧膽酸的合成工藝，以所學(xué)知識(shí)點(diǎn)解釋重點(diǎn)合成步驟。

③羰基的氧化反應(yīng)中氧化劑種類都有哪些，依據(jù)綠色化學(xué)理念，如何選擇？

（3）國(guó)內(nèi)熊去氧膽酸原料藥和制劑的生產(chǎn)企業(yè)處境尷尬。

教材重難點(diǎn)：熊去氧膽酸結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)修飾反應(yīng)，所含的醇、羰基、羧基等官能團(tuán)可能發(fā)生的其他副反應(yīng)。

學(xué)生關(guān)注點(diǎn)：國(guó)內(nèi)熊去氧膽酸的生產(chǎn)規(guī)模這么大，為什么還需要進(jìn)口？

教學(xué)結(jié)合點(diǎn)：

①雜質(zhì)產(chǎn)生的原因，質(zhì)量控制在安全用藥上十分重要。

②中藥熊膽粉和西藥熊去氧膽酸片的有效成分相同，中藥熊膽粉受到文化和傳統(tǒng)的保護(hù)而廣為患者所接受，但熊去氧膽酸對(duì)不少消費(fèi)者來(lái)說(shuō)卻還十分陌生。作為一個(gè)醫(yī)學(xué)生，我們應(yīng)該做些什么？

4 在理論教學(xué)中滲透中醫(yī)藥元素的實(shí)施意義

目前，中醫(yī)藥已被世界各國(guó)廣泛應(yīng)用，第72 屆世界衛(wèi)生大會(huì)將中醫(yī)藥正式納入國(guó)際主流醫(yī)學(xué)這一分類體系，但是中西醫(yī)屬于不同的醫(yī)學(xué)體系，不能用西藥的安全標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)中藥。中藥的成分復(fù)雜性、有效成分模糊性以及配伍整體性等特點(diǎn)，增加了非中醫(yī)學(xué)專業(yè)對(duì)中藥研究和認(rèn)知的難度。利用有機(jī)化學(xué)的知識(shí)特點(diǎn)，以有機(jī)化學(xué)課程為橋梁，深挖有機(jī)化學(xué)課程中的中醫(yī)藥元素，從分子水平上了解中藥的生物活性影響因素或在體內(nèi)的作用方式，不僅有利于提高學(xué)生對(duì)該課程的學(xué)習(xí)興趣和認(rèn)同感，還有助于提升醫(yī)學(xué)生對(duì)中醫(yī)藥知識(shí)的興趣和認(rèn)同感，為培養(yǎng)高級(jí)復(fù)合型中西醫(yī)結(jié)合人才做了有益的探索和實(shí)踐。