盧巖巖，王鴻雁，王明君，李鵬，楊鑫，高文香

(河南省洛陽正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院，河南 鄭州 450016)

前交叉韌帶(anterior cruciate ligament，ACL)損傷是膝關(guān)節(jié)最常見的運(yùn)動損傷之一。ACL損傷難以自愈，且會繼發(fā)半月板損傷和膝關(guān)節(jié)退變，影響膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性和功能[1]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ACL重建術(shù)是恢復(fù)ACL損傷患者膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性和功能的首選治療方法[2]。關(guān)節(jié)鏡下ACL重建術(shù)具有損傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢，在臨床上被廣泛應(yīng)用。然而，0.7%～10%的患者在ACL重建術(shù)后出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)等并發(fā)癥，而腱骨愈合不佳是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)的主要原因[3-4]。富血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)通常是指將取自人體自身的外周血液經(jīng)梯度離心獲得的富含血小板的血漿制品[5]。PRP中血小板的濃度是正常血液的3倍以上，且富含多種細(xì)胞因子和生長因子，能夠促進(jìn)組織修復(fù)。PRP注射治療具有制備簡單、操作簡便、幾乎無排異反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。相關(guān)研究表明，PRP關(guān)節(jié)腔注射能夠促進(jìn)ACL重建術(shù)后腱骨愈合[6]。然而，關(guān)于PRP關(guān)節(jié)腔注射是否能夠提高ACL重建術(shù)的臨床療效，尚存在爭議[6-7]。為了明確ACL重建術(shù)聯(lián)合PRP關(guān)節(jié)腔注射治療ACL損傷的臨床療效和安全性，我們對相關(guān)研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)；②研究對象為ACL損傷患者；③試驗(yàn)組采用ACL重建術(shù)聯(lián)合PRP關(guān)節(jié)腔注射治療，對照組采用ACL重建術(shù)治療；④結(jié)局指標(biāo)包括膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)、Lysholm膝關(guān)節(jié)評分[8]、國際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會(International Knee Documentation Committee，IKDC)膝關(guān)節(jié)評分[9]、脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值[10]、韌帶重建MRI評分[11]、骨隧道直徑[12]；⑤語種為中文或英文。

1.1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法獲取全文的文獻(xiàn)；③研究數(shù)據(jù)不完整，無明確的結(jié)局指標(biāo)或療效評價標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中關(guān)于ACL重建術(shù)聯(lián)合PRP關(guān)節(jié)腔注射治療ACL損傷的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)，檢索時限均為建庫至2020年12月。英文檢索詞為“anterior cruciateligament”“ACL”“plateletrich plasma”“PRP”，中文檢索詞為“前交叉韌帶”“前十字韌帶”“富血小板血漿”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取由2名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，意見不一致時討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Cochrane手冊中的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評估。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分、Lysholm膝關(guān)節(jié)評分、IKDC膝關(guān)節(jié)評分、脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值、骨隧道直徑、韌帶重建MRI評分均以MD作為綜合效應(yīng)量。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究之間不具有異質(zhì)性(P>0.1或I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究之間具有異質(zhì)性(P≤0.1且I2≥50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；Meta分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征共檢索到585篇文獻(xiàn)，通過逐層篩選，最終納入12篇文獻(xiàn)[13-24]，其中中文文獻(xiàn)8篇，英文文獻(xiàn)4篇，共涉及681例患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評價納入的12篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組，其中9篇[14-20,23-24]描述了具體的隨機(jī)分組方法，但其中2篇[15,20]采用的隨機(jī)分組方法錯誤。2篇文獻(xiàn)[21,23]描述了分配隱藏方法及盲法。12篇文獻(xiàn)的主要結(jié)局指標(biāo)均完整。納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分 4項(xiàng)研究[13,15-16,18]報道了膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分，各研究間不具有異質(zhì)性(P=0.670，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組患者膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.22，95%CI(-0.14，0.57)，P=0.230]。見圖2。

圖2 膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬量表評分Meta分析森林圖

2.3.2Lysholm膝關(guān)節(jié)評分 10項(xiàng)研究[13-22]報道了Lysholm膝關(guān)節(jié)評分，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.000，I2=71%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組患者Lysholm膝關(guān)節(jié)評分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.61，95%CI(-0.73，3.95)，P=0.180]。見圖3。

圖3 Lysholm膝關(guān)節(jié)評分Meta分析森林圖

2.3.3IKDC膝關(guān)節(jié)評分 6項(xiàng)研究[13-17,22]報道了IKDC膝關(guān)節(jié)評分，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.000，I2=80%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組患者IKDC膝關(guān)節(jié)評分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.32，95%CI(-0.92，5.55)，P=0.160]。見圖4。

圖4 國際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會膝關(guān)節(jié)評分Meta分析森林圖

2.3.4脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值 4項(xiàng)研究[16,22-24]報道了脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.000，I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組患者脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.08，95%CI(-0.98，1.15)，P=0.880]。見圖5。

圖5 脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值Meta分析森林圖

2.3.5韌帶重建MRI評分 3項(xiàng)研究[13,15-16]報道了韌帶重建MRI評分，各研究間不具有異質(zhì)性(P=0.18，I2=42%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組患者韌帶重建MRI評分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.24，95%CI(-0.04，0.52)，P=0.090]。見圖6。

圖6 韌帶重建MRI評分Meta分析森林圖

2.3.6骨隧道直徑 4項(xiàng)研究[17-18,22,24]報道了股骨隧道直徑，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.000，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組患者股骨隧道直徑的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.25，95%CI(-1.10，0.61)，P=0.570]；3項(xiàng)研究[17,22,24]報道了脛骨隧道直徑，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.000，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組患者脛骨隧道直徑的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.17，95%CI(-0.77，1.10)，P=0.730]。將股骨隧道直徑和脛骨隧道直徑合并分析結(jié)果顯示，各研究間具有異質(zhì)性(P=0.000，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組患者骨隧道直徑的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.08，95%CI(-0.85，0.69)，P=0.840]。見圖7。

圖7 骨隧道直徑Meta分析森林圖

3 討 論

PRP的主要有效成分包括轉(zhuǎn)化生長因子β-1、血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、血小板衍生生長因子、表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子和肝細(xì)胞生長因子等[5]，具有促進(jìn)組織修復(fù)、細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)合成及抗炎等作用[25-26]。此外，PRP中的纖維蛋白可作為細(xì)胞增殖、分化過程中的臨時支架，有助于祖細(xì)胞粘附[25]。Anitua等[27-28]研究表明PRP能夠促進(jìn)肌腱細(xì)胞增殖和膠原合成。李洋等[29]研究發(fā)現(xiàn)PRP能夠促進(jìn)腱骨界面膠原纖維形成，增強(qiáng)腱骨界面生物力學(xué)強(qiáng)度。翟文亮等[30-31]研究表明PRP可促進(jìn)腱骨間骨向肌腱內(nèi)生長，提高腱骨界面的骨密度，增強(qiáng)愈合后腱骨界面的抗拉伸能力，且能夠抑制骨隧道擴(kuò)大。然而，本研究結(jié)果表明采用ACL重建術(shù)聯(lián)合PRP關(guān)節(jié)腔注射治療ACL損傷與采用ACL重建術(shù)治療比較，2組患者膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分、Lysholm膝關(guān)節(jié)評分、IKDC膝關(guān)節(jié)評分、脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值、骨隧道直徑、韌帶重建MRI評分的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。De Almeida等[32]提出PRP的鎮(zhèn)痛作用可能與PRP中的5-羥色胺、多巴酚、兒茶酚胺等物質(zhì)有關(guān)。Azcárate等[33]認(rèn)為PRP能夠在術(shù)后早期發(fā)揮減輕炎癥反應(yīng)、緩解疼痛等作用。然而，隨著時間推移，ACL重建術(shù)后患者的膝關(guān)節(jié)疼痛和功能表現(xiàn)更依賴于個體疼痛閾值和康復(fù)方案。臨床常采用MRI診斷和評估ACL，韌帶重建MRI評分能夠客觀評價韌帶重建情況。Vogrin等[34]研究發(fā)現(xiàn)，PRP在ACL重建術(shù)后6個月內(nèi)能夠促進(jìn)重建韌帶的血管化、加速組織修復(fù)，進(jìn)而提高重建韌帶的穩(wěn)定性。脛骨/股骨隧道直徑擴(kuò)大是ACL重建術(shù)的常見并發(fā)癥，發(fā)生率在25%以上，會影響重建ACL的愈合[35]。生物因素和機(jī)械因素均被認(rèn)為是隧道擴(kuò)大的重要原因。應(yīng)用生物制劑是減少骨隧道擴(kuò)大的方法之一。PRP可能在術(shù)后早期發(fā)揮一定的促進(jìn)組織愈合的作用，但不能從根本上影響穿通纖維形成的快慢，導(dǎo)致其對最終的腱骨愈合無顯著影響。此外，PRP單次注射以及PRP濃度不能穩(wěn)定維持也可能是其療效有限的原因。

現(xiàn)有的證據(jù)表明，采用ACL重建術(shù)聯(lián)合PRP關(guān)節(jié)腔注射治療ACL損傷與采用ACL重建術(shù)治療的臨床療效和安全性相當(dāng)。但本研究尚存在以下局限性：①部分研究未明確分配隱藏方法及盲法；②未能考慮PRP制備方法、注射濃度、注射量及注射部位的差異對臨床療效的影響；③未能考慮手術(shù)操作、肌腱選擇及康復(fù)方案的不同對研究結(jié)果的影響。