楊偉光，曹 華，王劉中，郭 曉，高 嶺，張亞民，桑建中

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院咽喉頭頸外科，河南 鄭州 450052)

下咽癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，病理類型多為鱗狀細胞癌。其發(fā)病情況在全球范圍內因性別、年齡、國家和地區(qū)的不同有很大的差異，年發(fā)病率較低，2012年期間男性1.4/10萬，女性0.3/10萬[1]。下咽癌解剖位置隱匿，早期癥狀不明顯，但頸部淋巴結及遠處轉移較早發(fā)生，臨床診斷時病程多進展至中晚期，且患者預后較差[2-3]。下咽癌臨床以手術切除為主要治療方法，輔以術后根治性放療、誘導性化療等綜合治療方案，目前缺少有效的預后評估方法。近年隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，迫切需要構建一種精準的決策工具來優(yōu)化下咽癌患者的治療及預后評估策略。本研究通過收集監(jiān)測、流行病學和結果(surveillance, epidemiology, and end results，SEER)數(shù)據(jù)庫2010年至2015年165例診斷為下咽鱗癌患者的臨床病理資料，研究該疾病預后的相關因素，構建列線圖模型并與傳統(tǒng)TNM分期預后價值對比，再對模型進行內部驗證，以期為下咽癌患者預后分析提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源采用SEER*Stat 8.3.9.2軟件篩選SEER數(shù)據(jù)庫2010年至2015年間組織學證實為下咽癌的病例165例。納入標準：1)所有患者均僅有下咽癌一種原發(fā)腫瘤；2)根據(jù)ICD-O-3代碼，病理診斷為下咽鱗癌；3)均因下咽癌特異性死亡；4)TNM分期及腫瘤分化程度明確。排除標準：1)放化療信息不明；2)隨訪資料不完整；3)腫瘤大小未知；4)術后1個月內死亡。

1.2 研究指標共納入年齡、種族、性別、腫瘤位置、腫瘤直徑、是否接受手術、T分期、N分期、M分期、術后放療情況等指標。通過第7版美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)的癌癥分期手冊進行TNM分期的分類。結局指標包括生存狀態(tài)、生存時間。統(tǒng)計所有病例當中因得下咽癌而特異性死亡的時間長短，進行腫瘤特異性生存率的分析。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 26.0及R 4.0.3軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料用 表示,比較用t檢驗。計數(shù)資料用百分數(shù)表示，比較用χ2檢驗。對連續(xù)性變量年齡、腫瘤直徑應用X-tile軟件選取最佳截斷值作為分類變量，并通過SPSS 26.0進行單因素COX回歸分析，最后將影響因素(P<0.1)納入多因素分析。建立在多因素COX回歸分析的基礎上，通過R語言進行列線圖的繪制。列線圖預測精度的評估通過R語言的一致性指數(shù)(C-index)及校準曲線來衡量，對數(shù)據(jù)通過Bootstrap法進行1 000次重復抽樣。使用R 4.0.3軟件進行受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線的繪制，并與第7版AJCC癌癥分期手冊TNM分期的預測價值進行對比。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 下咽癌患者的腫瘤特異性生存率165例下咽癌患者1、3、5 a的腫瘤特異性生存率分別為69%(95%CI：61%～77%)、46%(95%CI：38%～54%)、44%(95%CI：36%～52%)。見圖1。

圖1 下咽癌患者腫瘤特異生存曲線

2.2 下咽癌預后影響因素的COX回歸分析結果單因素COX回歸分析結果示：腫瘤位置、是否接受手術、術后放療情況、T分期、N分期、M分期、腫瘤直徑是影響下咽癌患者預后的危險因素。多因素COX回歸分析結果示：年齡、術后放療情況、T分期、M分期、腫瘤直徑是下咽癌患者預后的獨立危險因素。見表1、2。

表1 下咽癌預后影響因素的單因素分析結果

表2 下咽癌預后影響因素的多因素分析

2.3 下咽癌術后生存時間預測模型列線圖的建立我們通過R語言繪制了直觀可見的下咽癌術后生存時間的列線圖預測模型。從年齡中可見賦值分數(shù)較高的是>76歲；術后放療情況中賦值分數(shù)較高的是僅手術或單純放療或未治療；T分期中賦值分數(shù)最高的是T4期；M分期中賦值分數(shù)較高的是M1期；腫瘤直徑>30 mm的賦值分數(shù)較高。如下咽癌患者60歲(0分)，術后放療(0分)，T分期為T3(10分)，M分期為M0(0分)，腫瘤直徑>30 mm(68分)，總分為78分，則預測該患者術后1 a存活率為80%～90%，3 a存活率為70%～80%，5 a存活率為60%～70%。列線圖模型的一致性指數(shù)C-index值為0.761(95%CI：0.708～0.814)，優(yōu)于第7版AJCC的TNM分期系統(tǒng)，C-index為0.739(95%CI：0.682～0.796)。采用校準曲線評估預測模型的校準度，可見本預后模型的1、3、5 a預測生存率的校準曲線與實際生存率的圖形走向之間具有較高的擬合度，說明該列線圖預測模型與實際模型的一致性尚可。見圖2～4。

圖2 下咽癌患者的列線圖預測模型

2.4 與TNM分期系統(tǒng)的預后價值對比ROC曲線結果顯示，該預測模型的曲線下面積(area under thecurve，AUC)=0.863(95%CI：0.799～0.928)，說明該列線圖模型區(qū)分度較好，且其預測能力優(yōu)于TNM分期系統(tǒng)(AUC=0.789，95%CI：0.712～0.866)。見圖5。

圖3 下咽癌患者的TNM分期預測模型

圖4 下咽癌患者的列線圖預測模型的1、3、5 a生存率的校準曲線

圖5 下咽癌患者列線圖和TNM分期預測模型的ROC曲線比較

3 討論

下咽位于喉的兩側及后面，起自舌骨的延長線以下，止于環(huán)狀軟骨下緣平面，向下連接食管。下咽癌少見，約占所有頭頸部腫瘤的3%[4]。最常見的病理類型是鱗癌(95%)，病變多發(fā)生于梨狀窩，其次為下咽后壁，環(huán)后區(qū)最少見[5]。下咽癌由于隱匿的發(fā)病部位，早期無特異性臨床癥狀。由于下咽黏膜下淋巴組織分布豐富且腫瘤常于粘膜下浸潤性生長，疾病早期即可發(fā)生淋巴結轉移，隨著腫瘤的進展，發(fā)生遠處轉移的概率也明顯增加[3]。文獻[6-9]表明，下咽癌預后相對較差，早期結合手術或放療的患者5 a生存率為60%左右，晚期病變5 a生存率僅有30%，且多年來下咽癌患者的生存率僅取得了微乎其微的改善。本研究采用回顧性分析，對下咽癌的腫瘤特異性生存率及影響腫瘤預后的相關危險因素進行統(tǒng)計分析和可視化作圖，建立列線圖模型，為評估患者的預后提供可靠的依據(jù)。

目前我國缺乏下咽癌多中心機構的臨床資料及預后統(tǒng)計分析，有關下咽癌研究報道大多基于單中心機構的病例資料。本研究納入的下咽癌患者樣本均源于美國國家癌癥研究所創(chuàng)辦的SEER數(shù)據(jù)庫，SEER數(shù)據(jù)庫計劃收集了大約30%的美國人口的惡性腫瘤診斷、治療和生存數(shù)據(jù)，其資源被世界各地的研究人員廣泛分析，對腫瘤學的實踐與發(fā)展起到重要作用[10]?，F(xiàn)國內少有針對下咽癌特異性生存率的文獻，本文收集并篩選資料完整的165例下咽癌患者的臨床病例，得出下咽癌患者5 a腫瘤特異性生存率為44%。曹軼倓等[11]報道了2003年1月至2013年6月期間復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科收治的386例下咽鱗癌病例，5a疾病特異生存率為48.1%，該結果雖略高于SEER數(shù)據(jù)庫，但由于病例源于國內頂尖醫(yī)療機構，并不能反映我國下咽癌的整體腫瘤特異生存率情況。

本文研究結果說明：年齡、術后放療情況、T分期、M分期、腫瘤直徑是影響下咽癌患者預后的獨立危險因素。其中年齡超過76歲的患者不良結局風險增加。對于放療順序，結合術后放療的患者預后更優(yōu)。T分期中，在T4期的患者死亡風險顯著增加，是T1～2期患者的3.704倍。相關文獻提示，手術結合術后放療對于中晚期腫瘤，尤其是T4期腫瘤，可以顯著提高其生存率[12]。對于發(fā)生遠處轉移的患者，死亡風險是未遠處轉移的3.790倍，預后較差，所以當腫瘤和(或)患者的狀況不適合挽救性手術治療時，應采取姑息性的治療方法，并給予相關的支持治療以延緩病情和提高生存質量[13]。腫瘤直徑>30 mm的患者預后不佳，死亡風險為腫瘤直徑≤30 mm的2.509倍。需要指出的是單因素分析中發(fā)現(xiàn)腫瘤位置、N分期是疾病預后的影響因素，多因素分析后卻非獨立危險因素，說明腫瘤原發(fā)部位的差異和淋巴結轉移的發(fā)展會對預后產生一定的影響，但卻不是導致患者死亡的根本因素。

本研究通過綜合分析以上獨立因素，構建列線圖模型。列線圖積分模型將人口統(tǒng)計學信息和臨床特征整合到一個簡單的工具中，已被常規(guī)用于預測各種惡性腫瘤患者的長期生存率[14]。該模型能夠根據(jù)患者和疾病特征來個性化評估風險，還可以將疾病的連續(xù)變量和相關決定因素納入預后，與傳統(tǒng)的分期系統(tǒng)相比，對患者預后的評估更加方便、直觀[15]。臨床醫(yī)生可以借該模型準確識別高?；颊撸u估患者的生存期，有利于指導臨床決策[16]。在列線圖中，通過年齡、術后放療情況、T分期、M分期、腫瘤直徑等必要的信息便捷的推測出患者1、3、5 a存活率；同時從圖中可以發(fā)現(xiàn)，是否發(fā)生遠處轉移的線段最長，可見是否發(fā)生遠處轉移是下咽癌患者預后最重要的決定因素。構建模型后，本研究同時通過C-index及校準曲線對其進行內部驗證，C-index的數(shù)值高低與模型預測能力之間成正比，指數(shù)越高則預測能力越強；校準曲線，比較預測曲線與實際生存率之間的擬合度來推測預測模型與實際生存率的一致程度。通過內部驗證發(fā)現(xiàn)，該模型C-index值為0.761(95%CI：0.708～0.814)，優(yōu)于第7版AJCC的TNM分期系統(tǒng)，C-index為0.739(95%CI：0.682～0.796)；1、3、5 a的校準曲線發(fā)現(xiàn)預測模型中的預測值與實際值基本一致。

但是我們的研究存在一定的局限性。首先，SEER數(shù)據(jù)庫中只有基于AJCC分期系統(tǒng)第7版的TNM分期的數(shù)據(jù)，故本研究納入的都是在2010年至2015年期間被診斷為下咽癌的病例；其次，SEER數(shù)據(jù)庫未提供詳細的化療方案及放療劑量，因此無法評估這些因素的預后價值；最后，由于SEER數(shù)據(jù)庫多提供白種、黑種人資料，還需進一步收集本中心臨床資料進行外部驗證。

綜上所述，本研究通過收集SEER數(shù)據(jù)庫臨床資料，通過統(tǒng)計學全面分析各種因素對下咽癌患者預后的影響，構建的預測模型可以綜合性評估下咽癌患者的預后情況，具有較高的臨床應用價值。