鄭瑞鋒，羅俊波，文海英，楊 陽

(武警河南省總隊醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

目前，肺癌發(fā)病率和死亡率居全球惡性腫瘤的首位[1]，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占新發(fā)病人數(shù)的80%[2]，其中約1/3是臨床分期局部晚期的患者，同步放化療被推薦為不能手術切除局部晚期NSCLC的一線治療模式[3-4]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是在NSCLC的侵襲、轉(zhuǎn)移和預后中起著非常重要的驅(qū)動基因，中國NSCLC人群中約40%患者存在EGFR基因突變[5]。研究[6-7]顯示，EGFR基因狀態(tài)是影響NSCLC患者療效和預后重要因子，但有關EGFR基因突變狀態(tài)和同步放化療療效之間的關系及作為預后標志物的價值目前尚不明確。本研究對216例不能手術切除的一線行同步放化療的局部晚期NSCLC患者的EGFR基因狀態(tài)及臨床病理資料進行回顧分析，旨在探索EGFR基因狀態(tài)和局部晚期NSCLC一線同步放化療療效之間的關系，為治療決策提供更多的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析武警河南省總隊醫(yī)院2012年1月至2021年3月收治的經(jīng)病理學和影像學確診為不能手術切除的局部晚期NSCLC且間變性淋巴瘤激酶(ALK)、鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)等驅(qū)動基因陰性一線行同步放化療的228例患者的臨床病理資料。納入標準：1)經(jīng)組織病理學確診NSCLC；2)根據(jù)2017年美國癌癥聯(lián)合會第8版肺癌分期標準TNM分期為Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期；3)一線選擇同期步放化療且沒有行分子靶向藥物治療；4)化療方案為以鉑類為基礎的雙藥聯(lián)合且同步放化療后鞏固化療周期數(shù)>2個周期，放療采用三維適形或調(diào)強放療；5)體力狀況評分0～1分；6)治療前后均采用影像學檢查評價療效。排除標準：1)5 a內(nèi)出現(xiàn)其他原發(fā)惡性腫瘤；2)嚴重肝腎肺功能不全、伴有嚴重心腦血管疾?。?)病例資料不全或失訪；4)放化療期間及前后和隨訪期間行靶向藥物治療。符合標準的患者共228例，排除失訪的12例，共納入研究216例。其中男115例、女101例；年齡38～84歲，中位年齡62歲，其中≥60歲162例、<60歲54例；鱗癌121例、腺癌95例；有吸煙史86例、無吸煙史130例；Ⅲa期68例、Ⅲb期102例、Ⅲc期46例。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案 216例均接受含鉑類的兩聯(lián)方案。培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療68例：培美曲塞(南京先聲藥業(yè)有限公司，批號：14-181201)500 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑(齊魯制藥有限公司，批號：8K030A89)75 mg/m2，靜脈滴注，d1。紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療62例：紫杉醇(北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，批號：20181003)175 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑(齊魯制藥有限公司，批號：8K030A89)75 mg/m2,靜脈滴注，d1。長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案化療43例：長春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號：181001)25 mg/m2，靜脈注射，d1,8；順鉑(齊魯制藥有限公司，批號：8K030A89)75 mg/m2,靜脈滴注，d1。依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療22例：依托泊苷(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：180831B)50 mg/m2,靜脈滴注，d1～5,29～33；順鉑(齊魯制藥有限公司，批號：8K030A89)50 mg/m2,靜脈滴注，d1，8，29，36。吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療21例：吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號：181104)1 000 mg/m2,靜脈滴注，d1、d8；順鉑(齊魯制藥有限公司，批號：8K030A89)75 mg/m2,靜脈滴注，d1。同步放化療后鞏固化療周期數(shù)：2個周期65例(30.1%)、3個周期56例(25.9%)、4個周期62例28.7%)、5個周期18例(8.3%)、6個周期15例(6.9%)。

1.2.2 放療方案 采用三維適形或調(diào)強放療技術，腫瘤劑量60～65 Gy，分割方式2.0 Gy/次、5次/周，采用直線加速器6 MV-X線累及野照射，計算機斷層掃描模擬定位并結(jié)合治療前相關影像學檢查確定靶區(qū)。

1.3 基因檢測驅(qū)動基因狀態(tài)檢測采用實時熒光定量核酸擴增檢測或二代基因測序技術，檢測每例樣本中EGFR第18～21外顯子的基因狀態(tài)。

1.4 療效評價按照實體瘤療效評價標準RECIST 1.1版，近期療效分為完全緩解(complete response CR)、部分緩解(partial response PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease SD)、疾病進展(progressive disease PD)，以CR+PR計算客觀緩解率(objective response rate,ORR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate,DCR)。放化療結(jié)束后1個月復查計算機斷層掃描觀察近期療效。疾病無進展生存期(progression free surivival,PFS)為從治療第1天開始至疾病進展或無病進展死亡的時間，治療結(jié)束后3 a內(nèi)，每3個月復查1次，3 a后每6個月復查1次。

1.5 隨訪隨訪采用門診、電話、微信等方式進行，隨訪截止日期2021年8月10日。228例患者中，12例失訪者未入組，包括失聯(lián)9例、非因本病相關死亡3例。隨訪內(nèi)容主要是了解患者的疾病有無進展、復發(fā)及生存情況等；隨訪時間為5～90個月，中位隨訪時間42個月。

1.6 統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計學分析，EGRF基因狀態(tài)與臨床病理資料及療效之間關系比較用χ2檢驗，生存分析用Kaplan-Meier法和log rank檢驗，PFS影響因素多因素分析用COX風險回歸模型分析法，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 EGFR基因狀態(tài)與臨床病理資料、療效之間的關系216例局部晚期NSCLC患者中EGFR基因突變型占44.9%(97/216)、EGFR基因野生型占55.1%(119/216)。女性、腺癌和無吸煙史患者EGFR基因突變發(fā)生率高于有男性、鱗癌和吸煙史的患者，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=5.981，P=0.016；χ2=5.780，P=0.036；χ2=4.623，P=0.041)。216例患者ORR、DCR和中位PFS分別為77.8%(168/216)、82.4%(178/216)和11.7個月。EGFR突變型ORR、DCR、中位PFS分別為84.5%(82/97)、89.7%(87/97)、13.8個月，高于EGFR野生型的72.3%(86/119)、76.5%(91/119)、8.6個月，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=5.328，P=0.027；χ2=5.167，P=0.032；χ2=6.590，P=0.013)。見表1、圖1。

2.2 EGFR基因狀態(tài)影響PFS的多因素分析結(jié)果COX風險回歸模型分析結(jié)果顯示，EGFR基因狀態(tài)是影響局部晚期NSCLC患者一線同步放化療PFS的獨立預后因素(HR=1.413，95%CI：1.075～1.185，P=0.015)。

3 討論

EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡關系密切，在腫瘤的形成及介導瘤細胞的生物學行為方面發(fā)揮作用[7]。EGFR在包括肺癌等許多實體腫瘤中存在高表達或異常表達。肺癌組織中存在EGFR過度表達，白種人肺腺癌EGFR基因突變率為17%[8]，亞裔人肺腺癌EGFR基因突變率為51.4%[9]，具有亞裔、女性不吸煙和腺癌等特征的肺癌患者EGFR基因突變率較高。本組研究NSCLC患者中EGFR基因突變型占44.9%，腺癌EGFR基因突變率為77.9%，鱗癌EGFR基因突變率為19.1%，突變陽性率略高于文獻[9]報道，女性、腺癌和無吸煙史患者EGFR基因突變發(fā)生率高于有男性、鱗癌和吸煙史的患者，且EGFR基因突變發(fā)生率與年齡、TNM分期無關，研究結(jié)果和國內(nèi)外文獻[8-11]報道基本一致。

EGFR基因作為腫瘤分子生物學標志物，其在NSCLC患者分子靶向治療和預后預測中的意義已形成廣泛共識。EGFR基因狀態(tài)也可作為NSCLC患者化療及術后輔助治療療效和預后的預測因子。李俊等[12]回顧性分析103例晚期肺腺癌患者一線接受培美曲塞聯(lián)合鉑類化療，結(jié)果顯示EGFR基因突變的患者腫瘤DCR和PFS均高于EGFR基因野生型的患者(DCR：86.1%、64.2%；PFS：8、5個月)。楊全福等[13]報道吉非替尼聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)近期有效率EGFR基因突變的患者顯高于EGFR基因野生型的患者(P<0.05)。廖玉婷等[14]對155例Ⅲb～Ⅳ期肺腺癌患者一線化療療效進行分析也發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變的患者PFS明顯高于野生型患者(7.1、5個月)。陳瑞琳等[15]對Ⅰb～Ⅲa期NSCLC患者術后行輔助化療聯(lián)合靶向治療預后因素進行分析，同樣發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變患者近遠期療效優(yōu)于EGFR基因野生型。

同步放化療作為局部晚期NSCLC治療的主要手段之一，臨床研究多集中在放療劑量學和腫瘤靶區(qū)及化療方案對療效及預后的影響等領域[16-17]。有關EGFR基因狀態(tài)對NSCLC患者放療療效影響的文獻報道較少。Das等[18]對體外NSCLC細胞進行放射學實驗研究發(fā)現(xiàn)，和EGFR基因野生型細胞相比，EGFR基因突變型的細胞受照射的存活率明顯下降，伴隨細胞凋亡核內(nèi)DNA碎片明顯增多，這說明EGFR基因突變型的細胞對放射線更敏感。華麗等[19]對121例肺癌腦轉(zhuǎn)移行全腦放療的病例進行分析，發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變型的腦轉(zhuǎn)移瘤患者對放療的反應率明顯高于EGFR基因野生型(88%、44%，P<0.001)和PFS(14、8個月,P<0.001)。

本研究216例局部晚期NSCLC一線行同步放化療ORR、DCR、PFS分別為77.8%、82.4%和11.7個月，結(jié)果與其他文獻[20-21]報道相近；其中EGFR基因突變型患者ORR、DCR明顯高于野生型患者，提示EGFR基因狀態(tài)是影響局部晚期NSCLC一線同期放化療的近期療效和腫瘤局部控制率的重要因素。對本研究216例局部晚期NSCLC患者行同步放化療遠期療效觀察發(fā)現(xiàn)， EGFR基因突變型患者中位PFS明顯高于EGFR基因野生型。整體結(jié)果表明，NSCLC患者EGFR基因突變是影響局部晚期NSCLC患者一線同步放化療療效和預后呈正相關的影響因素，這與國內(nèi)外學者研究結(jié)果一致[12-15]。COX風險回歸模型分析結(jié)果顯示，EGFR基因狀態(tài)是影響局部晚期NSCLC患者一線同步放化療療效和預后的獨立預后因素。

綜上所述，局部晚期NSCLC患者EGFR基因突變與患者性別、病理學類型、有無吸煙史關系密切，即EGFR基因突變發(fā)生率女性、腺癌和無吸煙史患者較高。EGFR基因狀態(tài)對局部晚期NSCLC患者一線同步放化療近期療效和遠期療效影響明顯，是影響局部晚期NSCLC一線同步放化療療效呈正相關的獨立預后因素。但因本研究為回顧性研究，受樣本量有限、抽樣誤差、隨訪中出現(xiàn)失訪等因素的影響，具體結(jié)果尚有待于進一步臨床觀察研究。