石 佳，何南南，趙 曌，李 悅，許鵬琳，紀 妹

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院婦科，河南 鄭州 450052)

子宮內(nèi)膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia, EAH)及早期子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma, EC)是女性常見子宮內(nèi)膜疾病，多見于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性，隨著生活方式的改變，發(fā)病率呈逐年升高及年輕化趨勢[1]，且多伴有肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)>30 kg/m2]、多囊卵巢綜合征、高胰島素血癥等[2]。標準治療方式為全子宮切除加雙側附件切除，必要時行盆腔淋巴結切除術，Ia1期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者5 a生存率高達99.2%[3]，但這一治療方式使得年輕患者失去了生育機會。目前對于年輕EAH及Ia1期EC患者保守治療方式主要是孕激素療法[4]，臨床上常用的有醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮和左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)，現(xiàn)研究普遍認為，這一治療方式僅限于Ia1期子宮內(nèi)膜腺癌及以下、影像學檢查無子宮肌層侵犯或遠處轉移以及有強烈生育愿望的患者[5]?，F(xiàn)臨床上用藥方案較多元化，關于藥物安全性及有效性、劑量、用藥期限、隨訪方案、達完全緩解(complete remission, CR)后續(xù)治療方案、復發(fā)后是否能用孕激素再次治療等問題仍存在爭議[6]。本研究旨在探討宮腔鏡聯(lián)合孕激素保守治療EAH和早期EC的療效和治療后妊娠的相關臨床特點，以更好指導臨床治療，改善有生育愿望年輕患者的生育結局及預后。

1 資料與方法

1.1 資料來源回顧性分析2010年1月至2019年12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的確診并行保守治療的EAH或Ia1期EC患者的臨床資料。所有患者均簽署了入組知情同意書。

1.2 納入標準納入標準:1)經(jīng)組織學確診為EAH或Ia1期EC且無肌層侵犯；2)磁共振成像、計算機斷層掃描、超聲檢查均未見可疑宮外轉移征象；3)年齡小于40歲；4)有較強的保留生育能力的意愿；5)無黃體酮治療禁忌證；6)無妊娠禁忌證；7)明確保守治療方案潛在的疾病進展及復發(fā)風險且簽署保守治療同意書；8)患者治療及隨訪依從性好。

1.3 治療方案及評價治療方案為宮腔鏡下子宮內(nèi)膜病灶切除術聯(lián)合大劑量孕激素(宮內(nèi)置入左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)或口服醋酸甲地孕酮160 mg/d共90 d)。宮腔鏡檢查后立即開始口服醋酸甲地孕酮或宮腔置入左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療。治療期間每3個月進行一次宮腔鏡評估及病變切除行病理檢查，以評估治療效果。評價標準[1]：CR，是指未見任何異常子宮內(nèi)膜增生或癌變；部分緩解(partial remission, PR)，指子宮內(nèi)膜病變級別較前降低；病情穩(wěn)定(stable disease, SD)，指治療后內(nèi)膜病變無變化；病情進展(progressive disease, PD)，指EAH患者轉變?yōu)镋C，EC患者出現(xiàn)肌層浸潤或遠處浸潤轉移；病情復發(fā)(disease recurrence, DR)：治療獲得CR后隨訪過程中病理再次發(fā)展為EAH或EC。未完全緩解包括PR、SD、PD。對于沒有近期妊娠計劃的CR患者，給予口服避孕藥或左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)來預防復發(fā)；對于近期有妊娠計劃的CR患者,建議鞏固2～3個周期后再考慮妊娠；若既往無不孕病史，可監(jiān)測排卵等待自然受孕，既往合并不孕患者可行輔助生殖技術。治療6～9月后為SD或結合影像及實驗室檢查有PD跡象的患者，建議手術治療[5-7]。2020年關于子宮腫瘤的NCCN指南指出，手術治療的時機為：1)完成生育后；2)子宮內(nèi)膜病理檢查提示PD；3)經(jīng)過6～9個月的孕激素治療后子宮內(nèi)膜病理無好轉；對于CR后復發(fā)未完成生育者，部分患者經(jīng)再次保守治療后可得到控制，因此對要求繼續(xù)保留生育功能者需再次評估病情，未達PD者可繼續(xù)保守治療。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計學分析；計數(shù)資料用百分數(shù)表示，比較用χ2檢驗；用單變量COX回歸分析進行CR率相關因素；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 患者基本資料本研究共納入154例患者，其中112例患者接受口服醋酸甲地孕酮、42例接受宮腔置入左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)治療。見表1。

表1 154例患者臨床病理特征和治療效果

2.2 具體治療效果154例患者中，CR 134例(87.0%)，其中6個月內(nèi)達CR 103例、超過6個月達CR 31例，而未獲CR的20例患者中包括DR 12例[EAH 8例(6.8%)、Ia1期EC 4例(10.8%)]、SD 4例[均為EAH(3.4%)]、PD 4例[EAH 3例(2.6%)、Ia1期EC 1例(2.7%)]。單變量COX回歸分析表明：EAH組和Ia1期EC組的累積CR率分別為87.2%、86.5%，比較差異無統(tǒng)計學意義(HR=1.197，95%CI:0.784～1.827，P=0.404)；BMI<28 kg/m2可縮短達CR時間(HR=1.882，95%CI:1.247～2.841，P=0.003)。見表2，圖1、2。

表2 CR率相關因素分析結果 n

圖1 EAH和Ia1期EC組患者CR率比較

圖2 不同BMI水平患者CR率比較

2.3 妊娠相關結局本研究達到CR后有妊娠計劃的患者93例，其中EAH 69例、Ia1期EC 24例，66例采取輔助生殖技術者成功妊娠45例(68.2%)、27例自然受孕者成功妊娠9例(33.3%)。多囊卵巢綜合征患者的妊娠率較低(χ2=4.517，P=0.034)，輔助生殖技術可有效提高妊娠率(χ2=9.557，P=0.002)。見表3。

表3 妊娠相關結局及相關因素分析 n

3 討論

3.1 高效孕激素保守治療EAH和Ia1期EC患者的有效性及安全性EAH和Ia1期EC患者發(fā)病率呈逐年升高和年輕化趨勢，保留該人群的生育功能至關重要，相關文獻[8-9]表明口服高效孕激素是暫時保留生育功能的有效方法。本研究回顧性分析2010年1月至2019年12月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院接受保守治療的117例EAH患者和37例Ia1期EC患者的臨床資料，CR率分別為87.2%、86.5%,這與Gallos等[10]的研究結果基本一致。本研究單變量COX回歸分析表明BMI<28 kg/m2是縮短達CR時間的有利因素，同樣，Park等[11]的研究也表明BMI>25 kg/m2與未能達到CR顯著相關且復發(fā)率較高。大多研究[12-13]表明年齡、高血壓、多囊卵巢綜合征病史、胰島素抵抗病史與達CR時間無關。Erkanli等[14]研究表明47%的患者在治療6個月內(nèi)獲得CR，本研究66.9%的患者在6個月內(nèi)達CR。

本研究EAH和Ia1期EC患者復發(fā)率為6.8%、10.8%，Gallos等[10]對34個研究中的數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)EAH和Ia1期EC患者復發(fā)率分別為40.6%、26%。未完成生育愿望的復發(fā)患者再治療是現(xiàn)在研究的熱點問題，且關于復發(fā)后再治療的相關報道較少。Yamagami等[15]通過對初始治療組和重復治療組對比研究發(fā)現(xiàn)，重復治療后的復發(fā)率明顯高于初始治療的復發(fā)率，重復治療后的無復發(fā)生存率明顯低于初始治療后的無復發(fā)生存率，因此，對于EAH和Ia1期EC保守治療后復發(fā)的患者，重復治療是有效的，但要采取比初始治療后更嚴格的隨訪制度。

3.2 治療方式及用藥療程問題關于治療方案的問題也存在爭議，最常見的為口服高效孕激素，本研究結合本院治療習慣，選取了2種應用較多的治療方案宮腔鏡電切加醋酸甲地孕酮、宮腔鏡電切加左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)。Yang等[5]通過對160例EAH和Ia1期EC患者對比研究，得出宮腔鏡治療可完整切除可疑病變，并保留正常宮腔，以提高受孕率。諸多研究宮腔鏡聯(lián)合口服孕激素或左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)治療的EAH或Ia1期EC患者的結果均證實了宮腔鏡聯(lián)合治療的有效性[16-18]。

關于口服孕激素療程問題，子宮內(nèi)膜至少在孕激素作用10周后才可有反應，因此建議至少每3個月行病理檢查評估療效。對于治療有反應者，孕激素治療持續(xù)時間應至少6～9個月至CR，即使治療3個月時病變已經(jīng)消失者也應繼續(xù)治療至連續(xù)2次診刮病理檢查均陰性，對于治療9個月仍無反應者建議手術治療[6]。

3.3 保守治療后妊娠相關問題本組CR后有妊娠計劃的患者93例，其中EAH患者69例、Ia1期EC患者24例，66例采取輔助生殖技術者成功妊娠45例(68.2%)、27例自然受孕者成功妊娠9例(33.3%)。這與本身合并癥多囊卵巢綜合征、肥胖等有關。本研究發(fā)現(xiàn)無多囊卵巢綜合征者妊娠率較高，且輔助生殖技術可提高妊娠率。大多數(shù)研究均提示輔助生殖技術可提高妊娠率和活產(chǎn)率。Li等[19]于2017年通過對64例EAH和Ia1期EC患者自然受孕與輔助生殖技術的對比研究，證實輔助生殖技術可有效提高妊娠率。在達到CR后應用輔助生殖技術可以降低復發(fā)率及提高大于35歲人群的受孕率[20]。Gallos等[10]的一項Meta分析評估了保守治療后的妊娠率，達CR后的EAH和Ia1期EC患者輔助生殖技術較自然妊娠者妊娠率高。曹冬焱等[21]通過比較體外受精-胚胎移植、口服促排卵藥物及自然妊娠等3種方式的妊娠率，證實了輔助生殖技術的優(yōu)勢。一項多因素分析研究[22]表明，接受輔助生殖技術的患者妊娠率較高。本研究結果與以上研究一致。

綜上所述，宮腔鏡聯(lián)合高效孕激素可暫時保留年輕EAH和早期EC患者的生育功能，且使用輔助生殖技術可提高妊娠率，治療期間應嚴格隨訪，建議完成妊娠后盡早切除子宮。本研究為小樣本回顧性分析，對EAH和早期EC患者保守治療的更遠期預后未做隨訪及研究，且相關報道較少，期待有進一步多中心、大數(shù)據(jù)的研究完善治療方案，提高妊娠率，改善預后。