劉 琳，李 婭，張丹丹，徐 峰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

結(jié)腸癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，多發(fā)生于中老年人，但近年來(lái)發(fā)病年齡漸趨向年輕化。該病起病隱匿，且復(fù)發(fā)率、死亡率高，及早診斷和治療對(duì)結(jié)腸癌的預(yù)后至關(guān)重要。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是臨床應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物之一，尤其在結(jié)直腸癌中，對(duì)結(jié)腸癌的診斷、病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估等有一定價(jià)值[1]。凝血功能障礙在惡性腫瘤患者體內(nèi)普遍存在，惡性腫瘤相關(guān)性血栓栓塞性疾病被認(rèn)為是腫瘤患者死亡的第2位原因，僅次于腫瘤本身引起的死亡[2]；同時(shí)慢性炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀況也是影響腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的重要因素[3-4]。纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)不僅是凝血系統(tǒng)的重要組成部分，也是一種急性期時(shí)相蛋白；D-二聚體(D-dimer，D-D)是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，其升高表示體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性的纖溶亢進(jìn)，兩者被證實(shí)在多種惡性腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后中扮演著重要角色[5-8]。白蛋白(albumin，ALB)在臨床上常用來(lái)評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio，F(xiàn)AR)作為FIB和ALB的復(fù)合指標(biāo)，較單一指標(biāo)能更好的反映患者的凝血、炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，被用于胃癌[3]、膽囊癌[4]、宮頸癌[9]、結(jié)直腸癌[10]等多種惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估。本研究旨在探討聯(lián)合檢測(cè)FAR、FIB、D-D、CEA在結(jié)腸癌中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2021年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為結(jié)腸癌并行手術(shù)治療的患者114例作為結(jié)腸癌組，其中男65例，女49例，年齡(52.50±12.22)歲。同時(shí)選取同期就診并行結(jié)腸鏡檢查確診為結(jié)腸良性病變患者95例作為對(duì)照組，其中男58例，女37例，年齡(51.03±10.27)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)所有病例均由病理證實(shí)；2)無(wú)結(jié)腸癌之外的其他惡性腫瘤病史；3)未行放化療；4)臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并高血壓、冠心病、糖尿病、肝臟病變等疾病者；2)合并血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病者；3)近期使用抗血小板及抗凝藥物者；4)曾接受放化療治療；5)病理或血液學(xué)資料缺失者；6)孕婦。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病理特征收集結(jié)腸癌患者術(shù)后病理資料，將114例結(jié)腸癌患者按美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第8版腫瘤分期[11]分為Ι～Ⅱ期69例，Ⅲ～Ⅳ期45例；按腫瘤部位分為左半結(jié)腸癌51例，右半結(jié)腸癌63例；按腫瘤大小分為<5 cm 52例，≥5 cm 62例；按分化程度分為中分化78例，中-低分化23例，低分化13例；按浸潤(rùn)深度分為未超過(guò)肌層12例，超過(guò)肌層102例；按區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否轉(zhuǎn)移分為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移43例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移71例。

1.3 觀察指標(biāo)收集患者入院后空腹采集的血液學(xué)標(biāo)本，檢測(cè)并記錄血清FIB、D-D、ALB、CEA值，計(jì)算FAR。FAR=FIB/ALB，F(xiàn)IB參考值范圍：2～4 g/L，D-D參考值范圍：0～0.3 mg/L，ALB參考值范圍：35～55 g/L，CEA參考值范圍：0～5 μg/L。

2 結(jié)果

2.1 2組血清FAR、FIB、D-D、CEA比較結(jié)腸癌組患者血清FAR、FIB、D-D、CEA水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=1 825.000,P<0.001；U=2 622.000，P<0.001；U=2 432.500，P<0.001；U=4 205.500，P=0.005)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者血清FAR、FIB、D-D、CEA水平比較

2.2 血清FAR、FIB、D-D、CEA與結(jié)腸癌病理特征的關(guān)系對(duì)結(jié)腸癌患者的病理資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CEA有關(guān)(U=1 109.500，P=0.010；U=1 171.500，P=0.038)，腫瘤大小與FAR、FIB、D-D有關(guān)(U=767.000，P<0.001；U=886.500，P<0.001；U=1 093.500，P=0.003)，分化程度與FAR、FIB有關(guān)(H=16.648，P<0.001；H=14.976，P=0.001)，腫瘤部位、浸潤(rùn)深度與D-D有關(guān)(U=1 231.500，P=0.032；U=335.500，P=0.011)。見(jiàn)表2。

表2 血清FAR、FIB、D-D、CEA與結(jié)腸癌病理特征的關(guān)系

2.3 血清FAR、FIB、D-D、CEA單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)診斷效能分析通過(guò)構(gòu)建ROC曲線，F(xiàn)AR、FIB、D-D、CEA及聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積分別為0.831、0.758、0.775、0.612、0.891，敏感性分別為0.842、0.667、0.737、0.377、0.763，特異性分別為0.716、0.737、0.674、0.895、0.863。見(jiàn)圖1、表3。

表3 血清FAR、FIB、D-D、CEA單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)的AUC、敏感性、特異性比較

圖1 血清FAR、FIB、D-D、CEA單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)ROC曲線比較

3 討論

結(jié)腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，但由于其早期癥狀的不典型性，多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，預(yù)后往往較差，因此早期診斷對(duì)改善結(jié)腸癌患者的預(yù)后尤為重要[12]。CEA是結(jié)腸癌中應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物之一，但其早期診斷結(jié)腸癌的敏感性、特異性較低，有一定局限性，因此為了增加結(jié)腸癌診斷的準(zhǔn)確性，需要聯(lián)合其他指標(biāo)進(jìn)行綜合判定。

在本研究中，我們比較了結(jié)腸癌患者和結(jié)腸良性病變患者血清FAR、FIB、D-D、CEA水平，證實(shí)2組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示凝血/纖溶系統(tǒng)的激活、慢性炎癥狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)結(jié)腸癌的發(fā)生有一定的作用。惡性腫瘤患者體內(nèi)普遍存在凝血功能障礙。腫瘤細(xì)胞自身可分泌促凝因子、組織因子等激活凝血系統(tǒng)[8]；腫瘤生長(zhǎng)侵犯血管或腫瘤細(xì)胞通過(guò)釋放炎性細(xì)胞因子損傷血管內(nèi)皮，使內(nèi)皮下膠原纖維暴露可引起血小板的黏附、聚集，激活的血小板又釋放FIB[6]，導(dǎo)致血液進(jìn)一步處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而打破凝血與纖溶系統(tǒng)之間的平衡。D-D為交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，在惡性腫瘤患者體內(nèi)表現(xiàn)為升高狀態(tài)[7]，本研究也證實(shí)了該結(jié)果。

此外，機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)釋放大量的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，進(jìn)而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮一定的作用。FIB不僅參與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，也是急性期時(shí)相蛋白之一，在炎癥狀態(tài)下血清FIB水平升高。Son等[13]認(rèn)為慢性炎癥和癌癥的進(jìn)展有關(guān)，F(xiàn)IB做為炎癥標(biāo)志物不僅與結(jié)腸癌的分級(jí)、分期有關(guān)，還可作為結(jié)腸癌預(yù)后不良的標(biāo)志物。惡性腫瘤患者往往伴有營(yíng)養(yǎng)不良，ALB是人體最重要的血漿蛋白質(zhì)，常用來(lái)評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，在炎癥狀態(tài)下ALB降低。FAR或白蛋白與纖維蛋白原比值作為FIB和ALB的復(fù)合指標(biāo)，是機(jī)體炎癥狀態(tài)、凝血功能和營(yíng)養(yǎng)狀況的綜合反映。有研究[14-15]發(fā)現(xiàn)FAR在冠心病及強(qiáng)直性脊柱炎等疾病中有一定意義。袁木發(fā)等[16]的研究證明了FAR在胃癌的診斷中有一定價(jià)值，較傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9高。FAR也被證實(shí)與包括結(jié)腸癌在內(nèi)的多數(shù)惡性腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)。本研究通過(guò)構(gòu)建ROC曲線得知FAR、FIB、D-D、CEA四者聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)腸癌的價(jià)值最大，并且FAR單項(xiàng)檢測(cè)的診斷效能大于FIB、D-D、CEA，說(shuō)明復(fù)合指標(biāo)較單一指標(biāo)更能反映結(jié)腸癌患者的機(jī)體狀態(tài)，對(duì)結(jié)腸癌的早期診斷有一定價(jià)值。

同時(shí)，本研究還探討了血清FAR、FIB、D-D、CEA與結(jié)腸癌臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者血清CEA水平與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，這與周建剛等[5]的研究結(jié)果相一致。在本研究中，不同腫瘤大小與血清FAR、FIB、D-D有關(guān)，提示可考慮用血清FAR、FIB、D-D水平來(lái)估計(jì)原發(fā)腫瘤的大小，進(jìn)而結(jié)合TNM分期初步評(píng)估患者的預(yù)后情況[17]。不同分化程度與血清FAR、FIB有關(guān)，不同浸潤(rùn)深度和腫瘤部位與血清D-D之間表現(xiàn)為有相關(guān)性。因此血清FAR、FIB、D-D、CEA對(duì)結(jié)腸癌的病理特征有預(yù)測(cè)作用，有望協(xié)助明確腫瘤的發(fā)展階段。

綜上所述，血清FAR、FIB、D-D、CEA是結(jié)腸癌患者術(shù)前常規(guī)檢查即可獲得的指標(biāo)，在實(shí)際臨床應(yīng)用中具有檢測(cè)方便、廉價(jià)、可重復(fù)性高的特點(diǎn)，四者聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)腸癌較單一檢測(cè)更有價(jià)值，可考慮應(yīng)用于結(jié)腸癌的診斷。