尹亞楠 (天津市河西醫(yī)院，天津 300202)

宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌作為婦科三大惡性腫瘤，嚴重影響全世界女性的健康，而當前針對三大惡性腫瘤的治療還是以手術(shù)輔以放化療的治療方式為主[1-2]。雖然化療已經(jīng)成為惡性腫瘤的標準治療，但化療過程中及化療后會產(chǎn)生一系列嚴重的不良反應(yīng)，如：骨髓抑制、胃腸道功能紊亂、肝腎功能損害等影響患者生命質(zhì)量，不良反應(yīng)嚴重者甚至影響化療療程[3]。骨髓抑制作為化療后的主要不良反應(yīng)，由于正常造血功能被化療藥物破壞，導(dǎo)致血細胞降低，可能導(dǎo)致感染、出血等并發(fā)癥，限制化療給藥劑量和頻率，增加化療患者死亡率[4]。有研究表明聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)在多周期化療患者中可減少中性粒細胞減少癥的發(fā)生并提高化療安全性[5-6]，且指南推薦靜脈化療患者可預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF防止白細胞減低[7]。但PEG-rhG-CSF在婦科惡性腫瘤化療中的臨床應(yīng)用仍缺乏數(shù)據(jù)支持。本文選取因卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌予紫杉醇脂質(zhì)體加順鉑(TP)/卡鉑(TC)方案化療患者，按照是否給予PEG-rhG-CSF預(yù)防化療后白細胞減低進行分組，分析PEG-rhG-CSF在婦科惡性腫瘤化療中的臨床應(yīng)用價值。

1 材料和方法

1.1藥品：PEG-rhG-CSF注射液；商品名：津優(yōu)力；購自石藥集團百克(山東)生物制藥有限公司；規(guī)格：3.0 mg(1.0 ml)/支。

1.2研究對象：收集2015年4月～2020年9月因?qū)m頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌就診于天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦科，行紫杉醇脂質(zhì)體加卡鉑/順鉑靜脈化療的患者。納入標準：①經(jīng)病理組織學(xué)確診為宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌；②術(shù)前或術(shù)后予紫杉醇脂質(zhì)體加順鉑/卡鉑靜脈化療患者；③靜脈化療后10～14 d常規(guī)復(fù)查血常規(guī)；④無血液系統(tǒng)疾??；⑤年齡≥18周歲。排除標準：①因化療不良反應(yīng)行非標準化療劑量(減低化療劑量)；②化療后10～14 d內(nèi)應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子升白治療。根據(jù)納入標準、排除標準，共收集54例患者(181次化療)。年齡≤50歲9例，50歲<年齡≤60歲19例，60歲<年齡≤70歲21例，70歲<年齡5例；腫瘤類型：宮頸癌12例，子宮內(nèi)膜癌11例，卵巢癌31例；化療方案：紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑80例，紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑101例。

1.3研究方案：參照PEG-rhG-CSF臨床應(yīng)用中國專家共識[7]，在化療后24～48 h通過皮下注射的方式每個化療周期給藥1次，分組包括對照組(無處理)共90次，試驗組1(3 mg)18次，試驗組2(6 mg)73次。

1.4觀察指標：本研究按照單次化療過程為一個觀察單位，按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標準對化療后白細胞絕對值、中性粒細胞絕對值進行骨髓抑制分度。當分別按照白細胞絕對值、中性粒細胞絕對值水平分度結(jié)果有差異時，以分度較重者為準。見表1。

表1 世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標準

1.5統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 25.0軟件進行分布性檢驗、Kruskal-Wallis檢驗及Mann WhitneyU檢驗。

2 結(jié)果

2.1將對照組、試驗組1、試驗組2三組白細胞絕對值、中性粒細胞絕對值變化情況進行比較：發(fā)現(xiàn)對照組與試驗組2之間白細胞絕對值變化、中性粒細胞絕對值變化、骨髓抑制情況差異顯著。見表2、表3。

表2 對照組、試驗組1、試驗組2之間白細胞絕對值、中性粒細胞絕對值變化情況

表3 對照組、試驗組1、試驗組2之間骨髓抑制差異情況[n(%)]

2.2TP方案對照組與試驗組(PEG-rhG-CSF 6 mg)及TC方案對照組和試驗組(PEG-rhG-CSF 6 mg)的化療單位之間白細胞絕對值變化、中性粒細胞絕對值變化、骨髓抑制情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4、表5、表6。

表4 TP、TC方案中對照組、試驗組2中白細胞、中性粒細胞變化情況

表5 TP方案化療對照組與試驗組2骨髓抑制差異情況[n(%)]

表6 TC方案化療對照組與試驗組2骨髓抑制差異情況[n(%)]

3 討論

在婦科惡性腫瘤中，尤其在卵巢癌中，化療作為手術(shù)的輔助治療手段不可或缺。在對惡性腫瘤患者實施手術(shù)前對其進行全身狀況評估，多學(xué)科會診，可以有效減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，并提前做好處理準備。然而對于患者在后續(xù)化療過程中可能出現(xiàn)的化療相關(guān)不良反應(yīng)卻難以提前預(yù)知，這就使得化療不良反應(yīng)的預(yù)防措施顯得尤為重要[8]。減少化療不良反應(yīng)，不僅可以改善化療患者生活質(zhì)量，還可以避免后續(xù)化療延遲、化療藥物減量，保證化療療程及化療效果，改善預(yù)后[9]?；熕幬锿ǔＳ绊懝撬栉h(huán)境及血細胞生長因子，造成骨髓抑制，增加感染風險，嚴重者可能降低化療患者生存率[10]。PEG-rhG-CSF是將重組人粒細胞刺激因子進行聚乙二醇化后，得到的半衰期延長(47 h)的粒細胞刺激因子，主要用于非髓性惡性腫瘤抗腫瘤治療時可能發(fā)生中性粒細胞減少時提高中性粒細胞水平的預(yù)防用藥[11]。本研究對于PEG-rhG-CSF在婦科惡性腫瘤化療的臨床應(yīng)用提供了數(shù)據(jù)支持。

本研究考慮到同一患者在不同次化療中在應(yīng)用PEG-rhG-CSF方面給予了不同處理，故以單次化療為觀察單位，因此同一患者的不同次化療信息可能被分配到不同分組，極大地降低了因為個體化差異導(dǎo)致的結(jié)果誤差。本研究以白細胞絕對值變化水平、中性粒細胞絕對值變化水平及骨髓抑制發(fā)生情況為分析的結(jié)局指標。統(tǒng)計的化療前白細胞及中性粒細胞水平均為患者入院后給予化療藥物前24 h內(nèi)靜脈血檢測結(jié)果；化療后白細胞及中性粒細胞水平的檢測時間均為化療后10～14 d，以保證檢測結(jié)果為患者在受化療藥物影響引起白細胞及中性粒細胞降到最低點或接近最低點時的絕對值水平。骨髓抑制分級按照世界衛(wèi)生組織的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標準進行評定。值得注意的是，相對于對照組，試驗組2的白細胞絕對值、中性粒細胞絕對值水平不僅沒有因為血細胞受到化療藥物破壞而發(fā)生減低，反而發(fā)生了細胞絕對數(shù)輕度升高，從預(yù)防骨髓抑制的角度看，其預(yù)防作用是顯著的，并且關(guān)于化療后是否發(fā)生骨髓抑制進行的定性資料分析也證實了這一點。在比較中還發(fā)現(xiàn)研究組1與研究組2之間白細胞絕對值及中性粒細胞絕對值水平變化無顯著差異，而骨髓抑制方面卻具有明顯差異。在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)給予PEG-rhG-CSF 3 mg的白細胞、中性粒細胞絕對值水平也能達到基本滿意，并且有報道指出當血藥濃度>90%最大有效濃度(6 mg)時，療效隨劑量的增加變化不大，當單次給藥3 mg時，有效率可達70%[12]，但本研究分析的化療后骨髓抑制情況卻差異明顯，因此認為化療后給予PEG-rhG-CSF 6 mg相較于給予PEG-rhG-CSF 3 mg更具有安全性。關(guān)于PEG-rhG-CSF的用藥劑量與結(jié)局和經(jīng)濟效益之間的關(guān)系，還有待進一步研究。考慮到本次研究納入的化療方案包括TP和TC，研究中單獨分析了不同方案的對照組與試驗組之間白細胞及中性粒細胞絕對值變化，并證實了給予PEG-rhG-CSF 6 mg對于TP或TC方案預(yù)防白細胞減低及骨髓抑制均具有顯著效果。關(guān)于PEG-rhG-CSF引起白細胞水平過高是否可能造成的機體損害方面已有相關(guān)研究：PEG-rhG-CSF主要通過中性粒細胞吞噬作用被清除，所以白細胞輕度升高也會增加PEG-rhG-CSF的清除率[13]，按照不超過標準計量給予PEG-rhG-CSF引起白細胞及中性粒細胞水平急劇升高的現(xiàn)象并不常見。結(jié)合本研究的統(tǒng)計數(shù)據(jù)也可以看出對于化療后應(yīng)用PEG-rhG-CSF的化療單位無一例出現(xiàn)白細胞水平過度升高而引起白細胞瘀滯(中性粒細胞絕對值>200×109/L)。

本研究初步證實，在婦科三大惡性腫瘤(宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌)予TP或TC方案靜脈化療后予PEG-rhG-CSF皮下注射對于預(yù)防白細胞減低，預(yù)防骨髓抑制的發(fā)生有顯著效果，并且通過對不同劑量PEG-rhG-CSF進行對比，更推薦應(yīng)用PEG-rhG-CSF 6mg,其安全性更高。本研究為回顧性研究，未能全面統(tǒng)計患者予PEG-rhG-CSF后諸如骨痛、肝腎功能損害、發(fā)熱、乏力等不良反應(yīng)情況，仍需進一步增加統(tǒng)計指標和不同處理方式的結(jié)局，全面權(quán)衡PEG-rhG-CSF在婦科惡性腫瘤化療后應(yīng)用的利弊關(guān)系。