金玫宏，崔 俊，崔仁哲 (延邊大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，吉林 延吉 133000)

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是當(dāng)前50歲以上人群不可逆視力下降甚至喪失的最常見(jiàn)原因之一。AMD發(fā)病機(jī)制雖尚未完全揭示，目前認(rèn)為AMD是一種由于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)和感光層(PL)的變性導(dǎo)致嚴(yán)重的視力障礙甚至快速失明的疾病，充足證據(jù)表明RPE的氧化應(yīng)激與AMD的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[1]，RPE的功能障礙和喪失是AMD的主要特點(diǎn)。本文就人參皂苷對(duì)AMD的防治作用現(xiàn)狀與研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 RPE與氧化應(yīng)激

視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)的功能障礙和喪失是年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的標(biāo)志，并與氧化性和亞硝化性損傷有關(guān)。RPE是光感受器上方的單層細(xì)胞，它通過(guò)提供必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和清除代謝產(chǎn)物保持光感受器的完整性[2]。視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 中的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致線粒體功能障礙，并且可能是年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)致病因素。在氧化應(yīng)激條件下，一些 RPE 細(xì)胞變得衰老，并且已經(jīng)提出 RPE 衰老在 AMD 病理學(xué)中的作用[3]。

氧化應(yīng)激是由自由基的形成和去除之間的不平衡引起的現(xiàn)象。最有效的自由基來(lái)自分子氧，如超氧陰離子(O2·-)，過(guò)氧化氫(H2O2)，過(guò)氧自由基(ROO·)和高反應(yīng)性羥基(· OH)，它們是稱(chēng)為活性氧物質(zhì)(ROS)，和這些物質(zhì)通常被認(rèn)為是有毒的細(xì)胞[3-4]。其過(guò)度生成ROS和抑制ROS消除的抗氧化劑防御系統(tǒng)的細(xì)胞病變結(jié)果，它參與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展，包括AMD、糖尿病及其并發(fā)癥。有研究表明在動(dòng)物模型及體內(nèi)發(fā)現(xiàn)AMD患者中眼底局部炎性因子及表達(dá)增加，通過(guò)干預(yù)炎性因子可以控制AMD[5-6]。RPE可誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，證實(shí)正常的RPE細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，可參與維持正常的眼底的免疫穩(wěn)態(tài)；同時(shí)AMD發(fā)生時(shí)RPE免疫調(diào)節(jié)功能損傷，危險(xiǎn)因子抑制RPE細(xì)胞誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化和作用，危險(xiǎn)因子引起RPE氧化損傷以及炎性反應(yīng)通路激活可能受到表現(xiàn)遺傳學(xué)標(biāo)志異常表達(dá)的調(diào)控。特異性抑制RPE細(xì)胞對(duì)Th1細(xì)胞分化的免疫抑制功能，提示RPE細(xì)胞對(duì)Th1細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的損傷可能與AMD有關(guān)，通過(guò)干預(yù)RPE細(xì)胞免疫功能損傷的通路或者干預(yù)Th1免疫可能可以緩解RPE細(xì)胞損傷和AMD進(jìn)展，為早期防止AMD提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，為后續(xù)AMD患者體內(nèi)RPE調(diào)控T細(xì)胞亞群的機(jī)制及干預(yù)適應(yīng)免疫治療在體內(nèi)的驗(yàn)證和應(yīng)用提供思路[7]。

2 植物與抗氧化應(yīng)激

與年齡相關(guān)的眼部疾病是由許多有害因素引起的，如衰老、空氣污染、吸煙、高血糖、高代謝率和光照。這些因素會(huì)產(chǎn)生無(wú)法控制的ROS，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激[8]。天然植物膳食已經(jīng)顯示出預(yù)防和治療效果，因?yàn)樗軌蚯宄杂苫蜏p少參與生成活性氧的酶。它可以中和光感受器細(xì)胞中發(fā)生的氧化反應(yīng)，并加強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)。還能夠抑制晶狀體的混濁和減少視網(wǎng)膜色素上皮的凋亡，抑制炎性反應(yīng)標(biāo)志物和血液 - 視網(wǎng)膜屏障并改善眼部血流[9]。天然產(chǎn)物具有獨(dú)特的多維化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性，目前在用的現(xiàn)代藥物中有 60% 以上來(lái)源于天然化合物[10]。許多植物化合物具有細(xì)胞毒性與安全性，并產(chǎn)生抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等有助于體內(nèi)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的活性成分。 由于干性AMD的主要病理機(jī)制通常涉及RPE和PL等通過(guò)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞受損或壞死[11]，植物性天然化合物作為抗氧化劑對(duì)威脅視力的眼部疾病具有功效。大多數(shù)針對(duì)眼部疾病進(jìn)行研究的植物性化合物仍處于臨床前階段，僅專(zhuān)注于細(xì)胞或動(dòng)物模型的研究，而以下幾種化合物(如葉黃素，玉米黃質(zhì)，藏紅花，銀杏葉提取物和丹參)已在進(jìn)入臨床試驗(yàn)或應(yīng)用[12]。有研究表明青蒿素可以通過(guò)保護(hù)ARPE-19細(xì)胞，有效減輕視網(wǎng)膜黃斑變性，為臨床抗氧化應(yīng)激損傷提供新依據(jù)，同時(shí)為AMD的治療提供新手段[13]。

3 人參皂苷

RPE是光感受器上方的單層細(xì)胞，它通過(guò)提供必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和清除代謝產(chǎn)物保持光感受器的完整性[14]。人參對(duì)重要器官具有補(bǔ)益作用，保持其功能并增強(qiáng)活力和機(jī)體抵抗力，從而抑制生理衰老和承受病理性應(yīng)激[15]。人參含有多種藥理成分，如人參皂苷，多糖，多酚和聚乙炔[16]。人參皂苷被認(rèn)為是主要的生物活性成分。人參皂苷的有益作用已被廣泛研究，并且已鑒定出各種生物活性，如神經(jīng)保護(hù)，心臟保護(hù)，抗腫瘤，抗糖尿病和抗發(fā)炎等[17]。

人參皂苷是一類(lèi)固醇類(lèi)化合物，又稱(chēng)三萜皂苷，已被廣泛應(yīng)用于多種疾病，人參中含有人參皂苷、多糖、肽、聚乙炔、聚炔醇、脂肪酸等，在人參主要的有效藥理成分中，人參皂苷占2%～3%[18]。每種人參皂苷有其獨(dú)特的藥理作用，不僅已被廣泛研究以治療癌癥，糖尿病和心臟病[19]，也已被證明具有抗氧化、抗炎性反應(yīng)作用，同時(shí)可預(yù)防或改善RPE變性[20-22]。有研究表明人參皂苷Rg3可抑制脈絡(luò)膜新生血管(CNV)的形成，改善視網(wǎng)膜組織，對(duì)治療濕性AMD提供了新思路[23]。人參皂苷Rb1可以抑制人RPE細(xì)胞中VEGF的釋放，揭示人參皂苷Rb1可能通過(guò)減弱視網(wǎng)膜新血管形成而對(duì)AMD產(chǎn)生保護(hù)作用[24]。人參皂苷Rg1、Rh1、RD和Re通過(guò)減少活性氧(ROS)的產(chǎn)生和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應(yīng)激抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡[25]。Lee等[26]研究評(píng)估人參皂苷對(duì)Bruch膜的作用，發(fā)現(xiàn)在人參皂苷Rb1、化合物K以及含有人參皂苷Rb2、Rc、Rd、Rg1、Rg2、Re和Rf等混合物中，觀察到人參皂苷Rb1可改善Bruch膜的運(yùn)輸能力，其可能通過(guò)改善跨Bruch膜的轉(zhuǎn)運(yùn)能力或抑制人RPE細(xì)胞中VEGF的產(chǎn)生來(lái)減緩AMD的發(fā)展。上述研究表明，人參皂苷可減輕AMD的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而保護(hù)RPE細(xì)胞層，做到延緩和治療AMD，為AMD的防治提供了新途徑。但一些案例研究報(bào)告說(shuō)，無(wú)論性別和年齡，人參都會(huì)對(duì)人類(lèi)產(chǎn)生毒性作用。人參濫用或誤用引起的毒性或不良反應(yīng)的例子包括躁狂發(fā)作、子宮出血、男子女性型乳房、長(zhǎng) QT 綜合征、心房顫動(dòng)伴心動(dòng)過(guò)緩、高血壓危象和急性小葉性肝炎[27-28]，需要進(jìn)行大量研究來(lái)確定人參及其活性成分的安全性。

4 討論

長(zhǎng)期以來(lái)，人參皂苷因有控制炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)的作用，常作為替代藥物應(yīng)用于醫(yī)學(xué)[29]，人參皂苷在臨床上已被廣泛用于預(yù)防和治療多種疾病，但其在眼部疾病中的應(yīng)用受到限制。人們一直在堅(jiān)持嘗試揭示人參和人參皂甙對(duì)多種眼部疾病的預(yù)防和保護(hù)作用，已觀察到的是人參皂苷在AMD的積極作用是其抗氧化抗炎和抗新生血管生成的特性及其改善抗氧化防御系統(tǒng)的能力。盡管人參皂苷對(duì)AMD患者的保護(hù)作用尚需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，但已提出涉及抗炎、抗氧化、消除廢物和抑制 VEGF 作用，因人參皂苷在臨床應(yīng)用中的相對(duì)安全性，可著重人參皂苷對(duì)RPE保護(hù)作用而達(dá)到對(duì)AMD的防治作用進(jìn)行探究，鑒于人們對(duì)人參在眼部疾病中的作用越來(lái)越感興趣，人參的新治療可能性將在不久的將來(lái)被發(fā)現(xiàn)，因此未來(lái)在AMD患者中的應(yīng)用仍可期待。