張志芳，張燕，屈小會

1.陜西省第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710043；

2.陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 咸陽 712000

目前冠心病已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題，心律失常是冠心病的常見并發(fā)癥，冠心病患者心肌出現(xiàn)異位搏動點，表現(xiàn)為短時間內(nèi)極不穩(wěn)定，出現(xiàn)心律失?，F(xiàn)象[1]。目前認為心律失常為心肌結(jié)構(gòu)及電重構(gòu)的過程，長期未被控制的心律失常可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、形態(tài)及功能的變化，導(dǎo)致左心房的擴大，進一步加重心功能的損傷[2-3]。胺碘酮為一種廣譜抗心律失常藥物，可抑制交感神經(jīng)興奮；美托洛爾是一種β1受體阻滯劑，可通過抑制交感神經(jīng)興奮從而減少并控制室性心律失常的發(fā)生。目前已有部分學者開展了胺碘酮及美托洛爾治療室性心律失常的研究，但兩者聯(lián)合治療效果仍有待進一步研究證實[4-6]。本研究旨在探討胺碘酮聯(lián)合美托洛爾對室性心律失常的控制效果及安全性，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性納入2019年1月至2020年6月陜西省第四人民醫(yī)院收治的114例冠心病合并室性心率失?；颊咦鳛檠芯繉ο蟆＜{入標準：慢性冠脈疾病所致心律失常，經(jīng)冠脈造影或CT等影像學檢查提示冠脈存在狹窄，且符合室性心律失常標準[7]；美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅰ～Ⅱ級；臨床資料完整；患者自愿加入本研究，承諾能完成治療、檢查、隨訪等。排除標準：因較為嚴重的電解質(zhì)紊亂疾病、中毒等因素導(dǎo)致室性心律失常者；存在Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯等緩慢心律失常者；甲狀腺功能疾病者；入組前使用過其他抗心律失常藥物者；對本研究涉及藥物過敏者。剔除標準：治療過程中出現(xiàn)嚴重惡性室性心律失常及心肌梗死者導(dǎo)致不能完成資料收集者；中途轉(zhuǎn)院者。按隨機數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，每組57例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法對照組患者給予胺碘酮(0.2 g，賽諾菲制藥有限公司)治療，第一周每日服用量為600 mg，200 mg/次，每8 h服用1次；第二周減至400 mg，200 mg/次，每12 h服用1次；第三周減至200 mg，1次/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上使用酒石酸美托洛爾(25 mg×20片，阿斯利康制藥有限公司)，首次給藥6.25 mg，2次/d，治療2～3周后加倍至25 mg，維持兩周后逐漸增加至患者最大耐受量，期間保持靜息心率≥55次/min。治療過程中當心率＜50次/min或QT間期＞0.5 s或出現(xiàn)Ⅱ度以上室性傳導(dǎo)阻滯應(yīng)酌情減量或停藥觀察。兩組患者均治療6個月，治療過程中每兩周隨訪一次，檢查甲狀腺功能、靜息心電圖、X胸片及心臟多普勒。

1.3 觀察指標(1)竇性心率維持情況：兩組患者在接受治療后3、6個月，觀察竇性心律維持情況，竇性心律維持有效需要滿足在隨訪期間無陣發(fā)性房顫發(fā)生，竇性心律維持率=竇性心率維持例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)QT離散度：于治療前及治療3、6個月時進行24 h動態(tài)心電圖檢查，計算校正QT間期(corrected QT interval，QTc)及QT離散度(QT dispersion，QTd)。(3)心功能：采用ASV3000彩色多普勒超聲心動儀測定測定左室舒張期末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮期末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等指標。(4)安全性評估：隨訪期間觀察消化道不良反應(yīng)，心動過緩等發(fā)生情況。

1.4 療效評價參考抗室性心律失常治療指南[3]制定療效標準，于治療6個月后進行評價。顯效：癥狀減輕或消失，靜息狀態(tài)下未見室性心動過速及運動狀態(tài)下未見心搏≥5次的心動過速，短陣室速降低幅度≥90%，成對室早數(shù)降低≥80%，頻發(fā)性室性早搏數(shù)減少≥70%；有效：癥狀減輕，連發(fā)性室性早搏數(shù)量減少≥90%或頻發(fā)性室性早搏數(shù)減少≥70%，未見室速≥15次、運動時≥5次的心動過速；無效：未達到有效及顯效標準患者。

1.5 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間不同時間點比較行重復(fù)測量方差分析，組間行獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較治療期間兩組患者均無脫落病例，患者未出現(xiàn)嚴重惡性室性心律失常、心肌梗死及中途轉(zhuǎn)院。兩組患者的性別、年齡、冠心病病程、NYHA心功能分級、冠脈狹窄程度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別例數(shù)男性年齡(歲)冠心病病程(年)NYHA心功能分級 冠脈狹窄程度觀察組對照組χ2/t值P值57 57 38(66.67)35(61.40)0.343 0.558 55.23±15.27 56.86±14.26 0.589 0.557 4.52±0.89 4.74±1.26 1.076 0.284Ⅰ級22(38.60)20(35.09)Ⅱ級35(61.40)37(64.91)輕度28(49.12)30(52.63)0.151 0.698重度29(50.88)27(47.37)0.140 0.708

2.2 兩組患者的治療效果比較觀察組患者的治療總有效率為82.46%，略高于對照組的68.42%，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.030，P=0.082＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療療效比較(例)

2.3 兩組患者治療后的竇性心律維持情況比較觀察組患者治療3、6個月時竇性心律維持率明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療后的竇性心律維持情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者治療前后的QT離散度比較兩組患者治療前的QT離散度指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的QTc、QTd明顯降低，且觀察組治療6個月時QTc及治療3、6個月時QTd明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的QTc、QTd比較(±s，ms)

表4 兩組患者治療前后的QTc、QTd比較(±s，ms)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)QTc QTd觀察組對照組t值P值57 57治療前60.25±15.26 61.40±12.85 0.435 0.664治療3個月55.17±8.96a 58.12±6.93a 1.966 0.052治療6個月53.26±9.82a 57.41±10.98a 2.127 0.036治療前69.52±12.15 68.15±10.22 0.651 0.516治療3個月64.17±8.32a 67.41±8.22a 2.091 0.039治療6個月60.22±10.24 64.17±8.59a 2.231 0.028

2.5 兩組患者治療前后的心臟功能指標比較兩組患者治療前、治療3個月時的LVESD、LVEDD、LVEF比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組患者治療6個月時LVESD明顯低于對照組，LVEF明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的心臟功能指標比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的心臟功能指標比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)LVESD(mm) LVEF(%)LVEDD(mm)觀察組對照組t值P值57 57治療前60.41±5.26 61.01±6.23 0.556 0.580治療3個月58.45±6.22a 57.18±5.96a 1.113 0.268治療6個月51.41±4.42a 53.42±4.44a 2.422 0.017治療前48.77±5.26 47.89±6.01 0.831 0.407治療3個月45.17±4.56a 44.82±4.96a 0.392 0.696治療6個月44.71±4.96a 45.86±4.33a 1.319 0.190治療前40.32±4.55 39.88±4.62 0.512 0.610治療3個月43.52±5.26a 42.01±5.12a 1.553 0.123治療6個月49.15±5.55 44.17±5.12 4.979 0.001

2.6 兩組患者治療及隨訪期間的不良反應(yīng)比較兩組患者不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、竇性心動過緩(心率＜60次/min但≥50次/min)、1度房室傳導(dǎo)阻滯等，竇性心動過緩及房室阻滯均較為輕微，未進行停藥處理。觀察組患者不良反應(yīng)為7.02%，略高于對照組的5.26%，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.217，P=0.641＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療及隨訪期間的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

胺碘酮可通過多種機制達到抗心律失常的效果：首先其具有阻滯非活動期鈉、鉀、鈣等離子通道，非競爭性抑制α、β受體作用。另外，其也具有對抗交感神經(jīng)興奮、對抗心肌缺血及擴血管功效。既往國外一項研究表明，胺碘酮對室性心律失常及室顫有一定控制效果，可一定程度降低心律失?；颊咚劳鲲L險、提高心功能[8]。美托洛爾在抗心律失常藥物中屬于Ⅱ類藥物，通過阻滯β腎上腺素能受體發(fā)揮作用，具有抑制交感神經(jīng)效應(yīng)，減輕由β受體介導(dǎo)的心律失常的作用[9]。既往已有部分學者開展了兩藥聯(lián)合治療對室性心律效果的研究。葛曉平等[10]研究報道，聯(lián)合用藥抗心律失常有效率為92.5%，高于胺碘酮治療的75.0%；胡國智等[11]證實其可有效預(yù)防冠狀動脈搭橋圍術(shù)期房顫。本研究中兩種藥物聯(lián)合治療患者總體有效率為82.46%，雖與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合用藥組在竇性心律維持率方面優(yōu)于對照組，提示兩者聯(lián)合具有更好的抗心律失常效果。

心律失常是一種心肌重構(gòu)及電重構(gòu)過程，分析患者心肌電重構(gòu)過程有助于更好地明確藥物的用藥效果。QT間期離散度是12導(dǎo)聯(lián)心電圖各導(dǎo)聯(lián)最大及最小QT間期的差值，差值越大表示心室肌復(fù)極具有更明顯的不同步性及電不穩(wěn)定性[12]。而心室肌復(fù)極不同步性是室性心律失常的重要的電生理基礎(chǔ)，因此QT離散度可一定程度反映心律失常的病情及治療后機體變化過程。觀察組治療6個月時QTc及治療3、6個月時QTd均低于對照組，提示胺碘酮可改善心肌電重構(gòu)，提高心肌致顫閾值，而胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療的效果更好。結(jié)合兩種藥物藥理機制分析藥物對QTd的影響，胺碘酮具有使心室、心房肌纖維動作點位時程延長的作用，另外可抑制復(fù)極鉀電流，兩種作用機制均可降低QTd[13-14]；美托洛爾中的β腎上腺素可引起心率減慢及心肌負荷的降低，同時兼具延長動作電位時限，增加鈣離子內(nèi)流，從而延長心肌的有效不應(yīng)期，提高心肌穩(wěn)定性[15]。另外，心功能相關(guān)結(jié)果也顯示觀察組心功能改善幅度更好，提示兩者聯(lián)合用藥可減輕心律失常對心功能的影響，對于患者后期預(yù)后有更大的獲益。王全立等[16]開展的一項研究探討了美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療慢性心功能不全合并室性心律失常的效果，結(jié)果顯示治療后心律、Qtd、QTc及心功能均顯著改善。張志敏等[17]也證實胺碘酮基礎(chǔ)上聯(lián)合美托洛爾治療患者竇性心律維持率較高，LVEF、LVEDV、LVESV均優(yōu)于單純胺碘酮治療，本研究與其研究結(jié)果類似。

藥物安全性是臨床用藥的基礎(chǔ)，較多抗心律失常藥物應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)負性肌力等藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致不良預(yù)后。本研究兩組患者不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、房室傳導(dǎo)阻滯及竇性心動過緩，均程度較輕，且兩組組間比較差異無統(tǒng)計學意義，提示聯(lián)合用藥可在提高抗心律失常效果基礎(chǔ)上不增加藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾可控制冠心病合并室性心律失常患者心律失常及病情，可一定程度提高心功能，且安全性較好。但本研究納入樣本量較少，且對于患者更遠期的預(yù)后情況未進行分析，未來仍有待增長隨訪時間，探究該藥物治療的長期效果。