周 令 李戰(zhàn)華 李運(yùn)玲 徐學(xué)聚 張 園

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)屬于兒童最為常見的惡性腫瘤，發(fā)生率約占兒童急性白血病的70%～85%，對患兒身心健康及生命安全影響較大[1]。中國兒童白血病協(xié)作組(CCLG)將國內(nèi)前期經(jīng)驗(yàn)及國外先進(jìn)理念相融合，制定出CCLG-ALL-2008方案，能夠?qū)籽〖?xì)胞殺死，緩解患兒病情[2-3]。鑒于此，本研究將探討CCLG-ALL-2008方案治療兒童ALL的療效及對熱休克蛋白90(Hsp90)表達(dá)的影響，并與常規(guī)多藥聯(lián)合化療進(jìn)行比較，以優(yōu)化ALL患兒治療方案。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年3月至2019年3月我院治療的82例ALL患兒臨床資料，依據(jù)化療方案的不同將其分為兩組，將接受CCLG-ALL-2008方案治療的41例患兒納入觀察組，將接受常規(guī)多藥聯(lián)合化療治療的41例患兒納入對照組。獲醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。觀察組：男性21例，女性20例；年齡2～14歲，平均年齡(8.34±1.62)歲；其中低危型、中危型、高危型各有20、13、8例。對照組：男性23例，女性18例；年齡3～14歲，平均年齡(8.30±1.63)歲；其中低危型、中危型、高危型各有20、14、7例。兩組一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①患兒臨床資料較為完整；②符合《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》[4]ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)骨髓穿刺檢查確診；③均為初診ALL。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①既往接受過化療治療；②患有精神疾?。虎勰惓?；④肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p傷。

1.3 方法

1.3.1 對照組采用常規(guī)多藥聯(lián)合化療治療 口服潑尼松片(Pred)(河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠，國藥準(zhǔn)字H13022753)60 mg/(m2·d)治療，連用7天，第8天繼續(xù)給予Pred治療，第29天開始減量，7天后減停；靜滴柔紅霉素(DNR)(瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020925)30 mg/m2治療d8～d9；靜滴長春新堿(VCR)(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065857)1.5 mg/m2治療第8 d、15 d、22 d、29 d；靜滴左旋門冬酰胺酶(L-ASP)(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057369)5000 U/m2，1次/3 d。

1.3.2 觀察組采用CCLG-ALL-2008方案治療 口服60 mg/(m2·d)Pred治療第1～7 d；第8 d口服地塞米松(Dex)(石家莊市協(xié)和藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H13021141)治療，第29 d開始減量，9 d減停；靜滴30 mg/m2的DNR治療第8 d、15 d；靜滴5000 U/m2的L-ASP第8 d、15 d、22 d、29 d；靜滴1.5 mg/m2的VCR治療第8 d、11 d、14 d、17 d、20 d、23 d、26 d、29 d；鞘內(nèi)注射1～5 g/m2的甲氨蝶呤(MTX)(山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066518)第1 d、15 d、33 d，治療期間密切監(jiān)測患兒腎功能，依據(jù)血清肌酐值(Scr)對MTX使用劑量進(jìn)行調(diào)整。

1.4 評價(jià)指標(biāo)

臨床療效：化療3個月后評估療效。臨床癥狀消失，血小板(PLT)≤100×109/L，血紅蛋白(Hb)≥100 g/L，中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，原始粒細(xì)胞≤5%，白細(xì)胞及巨核細(xì)胞正常，外周血分類無白血病細(xì)胞為完全緩解；骨髓原粒細(xì)胞>5%、≤20%，血象及臨床癥狀中有1項(xiàng)未完全達(dá)標(biāo)為部分緩解；臨床癥狀、血象及髓象未達(dá)部分緩解標(biāo)準(zhǔn)為未緩解。治療總有效率(RR)依據(jù)部分緩解及完全緩解病例計(jì)算。Hsp90表達(dá)：化療3個月后留取兩組化療后骨髓液4 mL，將4 mL 淋巴細(xì)胞分離液加入，2000 rmp離心20 min，提取單個核細(xì)胞，分別采用RT-PCR法、Western blot法檢測Hsp90 mRNA、Hsp90蛋白表達(dá)水平，分別將Hsp90 mRNA與β-actin、Hsp90與β-actin蛋白灰度值作為Hsp90 mRNA、Hsp90蛋白表達(dá)水平。不良反應(yīng)：腹瀉、感染及惡心等。統(tǒng)計(jì)兩組2年總體生存率(OS)及無事件生存率(EFS)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療RR高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效對比(例，%)

2.2 Hsp90表達(dá)

觀察組Hsp90 mRNA與Hsp90蛋白表達(dá)水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組Hsp90表達(dá)水平對比

2.3 不良反應(yīng)及OS、EFS

觀察組OS與EFS高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)及OS、EFS對比(例，%)

3 討論

ALL屬于一組造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，多由于造血干/祖細(xì)胞惡變后，造成細(xì)胞增殖、分化及凋亡異常，使白血病細(xì)胞增加大量，抑制正常造血途徑[5]。目前ALL治療方法多樣，主要包括多藥聯(lián)合化療、生物治療及造血干細(xì)胞移植等，其中多藥聯(lián)合化療方案在ALL治療中使用較為廣泛[6-7]。

CCLG-ALL-2008方案為多藥聯(lián)合化療，主要包括DNR、VCR、L-ASP等，有利于殺滅白血病細(xì)胞，抑制患兒病情進(jìn)展[8-9]。本次研究探討CCLG-ALL-2008方案治療兒童ALL的療效及安全性，研究結(jié)果顯示，觀察組治療RR及OS、EFS高于對照組；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對比相近。提示出與常規(guī)多藥聯(lián)合化療相比，CCLG-ALL-2008方案能夠增強(qiáng)ALL近期療效，提高患兒OS、EFS，且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床應(yīng)用安全有效。分析原因可能為CCLG-ALL-2008方案治療ALL時(shí)Pred未全程使用，在第8 d時(shí)采取Dex替代Pred，Dex半衰期長，高劑量Dex的使用能夠降低耐藥現(xiàn)象，且鞘內(nèi)注射未選用3藥聯(lián)合，僅將MTX單藥鞘內(nèi)注射3次，能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生[10-11]。Hsp90為Hsp家族中成員，是一類重要的分子伴侶蛋白，在調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡中發(fā)揮重要作用，參與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展[12-13]。Hsp90在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)顯著升高，可通過調(diào)節(jié)癌蛋白參與腫瘤細(xì)胞的存活、增殖及侵襲等過程[14]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組Hsp90 mRNA與Hsp90蛋白表達(dá)低于對照組。由此可見CCLG-ALL-2008方案治療在降低Hsp90的表達(dá)方面效果更佳，有利于抑制Hsp90表達(dá)，阻斷Hsp90對白血病細(xì)胞蛋白的釋放，增強(qiáng)ALL治療效果。

綜上所述，CCLG-ALL-2008方案治療兒童ALL效果確切，有利于抑制Hsp90的表達(dá)，提高患兒OS與EFS，且不良反應(yīng)并未增加，是一種治療ALL的安全、有效方案。