馮萍 何慧玲 陳琳 陳沐 李征 梁慧超 鐘梅

1廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院婦產科（廣州 510060）；2南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院婦產科（廣州 510515）

結核病發(fā)生范圍廣，70%以上的結核病病例發(fā)生在非洲和東南亞，中國是全球新發(fā)病例數第三的國家［1-2］。2019年世界衛(wèi)生組織關于結核病的報告提示女性患病率為36%，患病人數估計為360 萬，但其中有多少孕產婦則無具體數字。據估算2011年中國有9 500 例活動性結核病的孕婦，相當于每1 000 例孕婦中有0.7 例，占全球孕婦負擔的4.4%［3］。我國經濟發(fā)展及人口比例在地域上不平衡，導致結核病發(fā)病率有地域區(qū)別，而經濟發(fā)達人口密集的沿海城市逐漸成為新發(fā)病例增多的區(qū)域，綜合醫(yī)院的內科醫(yī)師及婦產科醫(yī)師缺乏對妊娠合并結核病的認識，是漏診及誤診率高的原因之一，重癥及不良結局發(fā)生比率上升，如果不治療，懷孕期間的結核病死亡率可高達40%［2］，加重了社會及家庭的負擔。臨床中缺乏對妊娠合并結核病的較大數量的病例總結，筆者回顧性分析112 例妊娠合并結核病病例的臨床資料，總結患者的臨床癥狀、診療過程、妊娠結局，著重總結重癥病例特點和反思診治過程中的不足，期望縮短診斷時間，做到早發(fā)現、早治療，分析重癥高?；颊叩娜巳侯悇e，為早篩查、降低重癥病率及結核病孕產婦全孕期的管理提供方向。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011-2019年間廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院住院診治的妊娠合并結核病的病例共112 例，其中初產婦55 例，經產婦57 例；年齡19 ～39歲，中位數28歲。其中試管嬰兒術后17例，自然受孕89 例，異位妊娠6 例。按妊娠時限分：早期妊娠25 例，中期妊娠47 例，晚期妊娠34 例（其中12 例為中期妊娠持續(xù)至分娩病例）。既往有結核病史12 例，首次診斷結核病100 例。按結核病診斷分為：血行播散型肺結核28 例，繼發(fā)性肺結核45 例，單發(fā)或合并結核性胸膜炎20 例；肺外結核有：單發(fā)或合并結核性腦膜炎11 例，盆腔結核及腹膜結核6 例，結核性心包炎1 例，頸淋巴結結核4 例。重癥16 例，死亡4 例?；颊甙l(fā)病到確診入院時間為7 ～90 d，中位時間30 d。

1.2 研究方法 收集患者住院期間臨床癥狀及診療過程，將宮內妊娠患者分為自然受孕組及IVFET 術后組，分析兩組的結核分型、重癥病率、妊娠結局，隨訪新生兒轉歸，患者的康復及再次受孕情況及生活質量，甄別及分析重癥高危人群的類別和病例特點。

1.3 診斷標準 結核病的診斷標準參考：《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準肺結核的診斷：WS288-2017》［4］及《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準結核病分類：WS196-2017》［5］，婦產科相關診斷標準參考人民衛(wèi)生出版社出版的《婦產科學》第九版。

1.4 統計學方法 對患者臨床資料進行描述性分析。率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀 妊娠合并結核病的癥狀多樣：乏力、潮熱、盜汗等癥狀均不明顯，起病癥狀以發(fā)熱53 例（47%）、咳嗽咳痰65 例（58%）、胸痛11 例（9.8%）、頭痛12 例（10.7%）、意識障礙8 例（7.1%）、腹痛3 例（2.6%）為主。癥狀和發(fā)病部位有一定關系，結核性胸膜炎可有刺激性咳嗽、胸痛和呼吸困難等癥狀，血行播散型肺結核出現重癥肺炎表現，患者可以表現為高熱、氣促、呼吸困難、合并結核性腦膜炎患者病情進展快，出現亂語、煩躁、意識障礙等神經系統表現。

2.2 檢驗檢查 112 例病例中，貧血有76 例（占67%），其中輕度貧血28 例（25%），中度貧血46 例（41%），重度貧血2 例（1.7%）。低蛋白血癥66 例（58%），重度低蛋白血癥（血漿白蛋白＜25 g/L）14 例（12%）。病原學檢方面，能查痰涂片陽性的15 例，病理確診7 例（以肺外結核為主）。影像學檢查基本完整，86%為臨床診斷病例，主要根據患者臨床癥狀及根據影像學檢查診斷。

2.3 受孕方式、結核分型及妊娠結局 在112 例孕婦中，宮內妊娠的患者共106 例，主要確診時間為孕中期，占55.6%（59/106），結核分型以繼發(fā)性肺結核（44 例）為主，重癥病例為血行播散型肺結核和或合并結核性腦膜炎病患，見表1。

表1 不同受孕方式的確診時間和主要結核分型Tab.1 Diagnosis time and main tuberculosis types in different ways of conception 例

在妊娠結局中可見，自然受孕患者中選擇主動終止妊娠達64.0%（57/89）；IVF-ET 術后患者自然流產比率高達35.2%（6/17），明顯高于自然受孕患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；二者在早產及足月產的差異無統計學意義；晚期妊娠中早產以血行播散型肺結核患者為主，新生兒不良結局以低出生體重兒為主占46%（14/30），新生兒輕度窒息2 例，重度窒息1 例，1 例腹膜結核患者分娩新生兒出生后2 個月確診新生兒結核，抗結核治療半年，現8 歲，發(fā)育正常，體健康，無智力障礙，結局良好。新生兒死亡2 例，原因為孕周小各臟器發(fā)育不成熟導致（胎齡均為29 ～30 周），見表2-3。

表2 妊娠合并結核病孕婦不同受孕方式的妊娠結局Tab.2 Pregnancy outcome of pregnancy complicated with tuberculosis in different ways of conception 例

表3 不同受孕方式的分娩方式及新生兒結局Tab.3 Delivery mode and neonatal outcome of different ways of conception 例

2.4 重癥及隨訪 隨訪患者出院后2 ～9年治療及妊娠情況，隨訪比率58%（66/112）。隨訪患者均至廣州市胸科醫(yī)院或當地指定醫(yī)院定期就診，依從性良好，服藥時間為6 個月至3年，其中1 例盆腔結核病例服藥3年未停藥，未受孕。重癥病例占14%（16/112），主要為血行播散型肺結核和結核性腦膜炎導致，死亡患者4 例，神經系統后遺癥6 例。經過統計IVF-ET 術后孕婦發(fā)生血行播散型肺結核和結核性腦膜炎比率高達94.1%（16/17），重癥比率明顯高于自然受孕患者，隨訪2年至9年IVF-ET術后患者無子女率達50%，差異有統計學意義（均P＜0.05）。而活產率及再次妊娠率差異無統計學意義。見表4-5。

表4 兩種受孕方式發(fā)生血行播散型肺結核和結核性腦膜炎、重癥、活產率的區(qū)別Tab.4 The difference of hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis and tuberculous meningitis，severe and live birth rates between the two modes of pregnancy 例（%）

3 討論

妊娠期婦女對結核分枝桿菌普遍易感，懷孕期間，由于神經內分泌調節(jié)，機體呈現高代謝狀態(tài)，呼吸道黏膜輕度充血水腫，有利于病原體的入侵及繁殖。同時，妊娠期雌激素及孕激素的調控維持著母胎免疫耐受，這是結核分枝桿菌易感性和潛伏結核被激活的可能性上升的原因之一。研究提示孕婦吞噬細胞和漿細胞樣樹突狀細胞的水平和活性增加，孕酮誘導的阻斷因子和白細胞介素（IL-10）下調自然殺傷（NK）細胞毒性，干擾素γ（IFN-g）的產生也減少，說明細胞反應普遍受到抑制［6-7］，免疫細胞的功能下降，增加了結核分枝桿菌的免疫逃逸的機會。我國地域廣闊，經濟發(fā)展不平衡，人口密度分布不均，導致結核病的發(fā)病率亦有地域區(qū)別，但我國對結核病的篩查和管理并無地域區(qū)別，沿海發(fā)達地區(qū)發(fā)病率低，醫(yī)務工作者對結核病警惕性不高。本研究數據中，2017-2019年妊娠期結核病的患者逐漸增多，重癥病率比率上升，死亡病例至2019年達高峰，在醫(yī)療發(fā)達地區(qū)反復出現重癥結核病導致孕產婦死亡的病例，值得探究其診治過程的欠缺。關于結核病的防控，一項根據現有工具和中國醫(yī)療體系結構選擇的干預策略分析表明，實施所有可行的干預措施，亦不太可能實現2035年的發(fā)病率目標［8］，在群體層面，結合影響因素在人群中的分布情況，可以確定肺結核發(fā)病的高危人群，制定有針對性的干預措施，才可做到精準防控［9］。故本研究完整回顧了我院新冠發(fā)生前9年的妊娠合并結核病的病例特點，發(fā)現孕產婦這一特殊群體的診治的不足，著重分析重癥病例人群特點，精準防控高危人群，可成為實現2035 我國管控結核病目標的方法之一。

表5 隨訪的患者再次妊娠情況Tab.5 Repregnancy of followed up patient 例（%）

妊娠后，因懷孕相似癥狀的掩蓋，檢查方法的限制，痰涂片陽性率低等導致診斷時限較非孕期患者長。我國一項28 例孕婦結核病的回顧性研究［10］表明其中27 例（96.4%）從癥狀出現到確診的延遲時間從1 周到47 周不等，中位數為4 周，本組病例中從發(fā)病癥狀到確診時間中位數為30 d，與研究相似。延遲可分為患者相關延遲和醫(yī)生相關延遲兩類［7，10］。本回顧性研究發(fā)現，延誤的關鍵點在于：（1）臨床癥狀無明顯特異性，婦產科及呼吸科醫(yī)師對妊娠期結核病的認識不足，警惕性不高。早期診療過程中醫(yī)務人員均首先考慮為普通病原菌引起的呼吸道感染，使用抗生素治療比率高，一項38 例誤診原因分析表明，誤診為上呼吸道感染占44.7%［11］。本組病例中2019年死亡2例患者，IVF-ET 術后出現呼吸道癥狀，在多家三甲醫(yī)院就診，考慮為呼吸道炎癥，抗生素治療無效，出現咯血及氣促，消瘦或頭痛，意識障礙等更重的癥狀時臨床醫(yī)師方進行進一步檢查。（2）孕產婦對影像學檢查顧慮，擔心輻射影響胚胎及胎兒的生長發(fā)育而拒絕檢查。以上回顧性研究表明：50%（14/28）的患者在首次就診時沒有進行胸部X 光或CT 檢查，這導致診斷延遲［11］，這個原因也暴露了臨床醫(yī)師對影像學檢查對胚胎的影響的認知也是欠缺的。根據最新的指南，X 光和CT 檢查在懷孕和哺乳期間是安全的［12］，其輻射遠低于胎兒的相關暴露傷害，而B 超和MRI 對孕婦及胎兒更為安全，更適用于肺外結核的診斷?？梢?，可疑結核病的孕產婦盡早進行肺部影像學檢查，是安全的也是必要的。（3）結核分枝桿菌病原學及血清學評價應用不足。在我院這些病例中，對結核桿菌的病原菌檢測未得到重視，陽性率不高，未積極開展菌種鑒定和結核桿菌分子生物學診斷及藥敏試驗（Xpert MTB/RIF），體外免疫檢測技術均（γ-干擾素釋放試驗，如T-SPOT）開展不足。我國于2017年修訂的肺結核診斷標準將分子生物學診斷陽性作為病原學陽性的診斷依據，有研究建議：Xpert 試驗應該作為常規(guī)篩選IVF-ET 后感染性發(fā)熱的孕婦是否合并結核病的方法［13］。研究表明：Xpert 檢測與傳統方法相比快捷，并具有更高靈敏度及特異度，可為臨床診斷、選擇耐藥結核的治療方案提供參考［14］。我國2018年一項回顧性研究表明，胸水T-SPOT·TB在結核性胸膜炎的敏感度97.5%（78/80），高于血T-SPOT·TB80%（64/80）［15］?？梢姡碌臋z測檢查方法可提供更精準，更迅速的診斷和治療方向，在妊娠期結核病患者診斷不明確時可開拓思路，適當選用更先進的診斷方法協助診治。

妊娠是導致重癥結核病的誘因，處理不當可能導致母嬰出現嚴重不良后果［16］?；顒有苑谓Y核與母嬰的不良結局直接相關，而早期診斷是改善孕產婦和新生兒健康的關鍵［17］。美國一項關于產科結局研究指出：與無肺結核的患者相比，肺結核的孕婦更容易發(fā)生絨毛膜羊膜炎、早產、產后貧血、出血、輸血、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征和機械通氣，結核病的孕產婦死亡率顯著增加［18］。本研究回顧性病例中發(fā)現重癥高危人群主要為IVF-ET術后孕產婦，占死亡患者中75%（3/4），而發(fā)生重癥比率達41%（7/17），遺留神經后遺癥17.6%（3/17），均明顯高于自然受孕患者，隨訪2年至9年無子女患者達50%。研究表明，不孕患者中，病因有免疫性不孕、潛伏的盆腔結核等可能，因免疫紊亂，除了妊娠期間母胎免疫耐受外，患者使用大量的激素及免疫調節(jié)劑，如大量丙種球蛋白、雌激素及孕激素，雌、孕激素以劑量依賴方式對T 淋巴細胞有直接抑制作用，并誘導淋巴細胞凋亡，這些因素有利于潛伏結核菌的繁殖和擴散［19］。同時，試管嬰兒術后使用大量激素等藥物保胎，血管的通透性增加，使機體內結核菌易于由淋巴系統擴散至血液循環(huán)系統，妊娠期和產褥期更容易出現血行播散型肺結核或合并肺外結核的情況，嚴重威脅患者生命健康并給家庭社會帶來巨大的經濟壓力，需引起重視。本組病例中一SLE 患者，在4 次自然流產后確診SLE，開始使用潑尼松及羥氯喹治療，并在試管嬰兒術后使用丙球及雌激素等保胎治療，孕23+周出現反復咳嗽及發(fā)熱，胸片檢查后確診為浸潤型肺結核空洞形成，所幸經過患者及家屬充分知情理解的情況下未放棄妊娠，積極配合治療，經過規(guī)范抗結核后足月剖宮產娩出一活嬰，重3 150 g，評分9-10-10 分，新生兒隨訪無結核病，發(fā)育良好，無智力異常?？梢?，免疫的異常和紊亂是導致重癥結核的原因，孕產婦中需特別注意三類患者：（1）不孕癥行IVF-ET 術患者；（2）風濕免疫系統疾病合并妊娠患者；（3）HIV 感染合并妊娠患者；此三類患者均免疫系統功能紊亂或者受損，結核分枝桿菌繁殖及擴散迅猛，病情進展快，死亡率高，能成功維持妊娠到分娩期的病例非常少。但經過良好的醫(yī)患合作管理，早、中孕期免疫異常的重癥病患亦可以繼續(xù)妊娠并取得良好的妊娠結局。

結核并非終止妊娠的指征，除去產科指征，專家共識中認為終止妊娠的指征為：（1）嚴重肺結核伴有肺功能減低，不能耐受繼續(xù)妊娠及分娩者。（2）活動性肺結核需要及時進行抗結核治療，考慮藥物對胎兒不良影響難以避免者。（3）合并其他系統疾病不能繼續(xù)妊娠者。（4）艾滋病患者妊娠合并結核病［21］。在本組112 個病例中，早期妊娠中無一例可繼續(xù)妊娠，自然受孕患者中選擇主動終止妊娠達64.0%（57/89）；IVF-ET 術后患者自然流產比率高達35.2%（6/17），明顯高于自然受孕患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。而主動放棄妊娠的原因并不主要是因為病情導致的。經過隨訪和分析早、中孕期患者放棄妊娠的原因為：（1）患者對孕早期使用藥物對胎兒影響的顧慮；（2）患者或部分醫(yī)務人員認為繼續(xù)妊娠不利于病情的好轉的觀念。但實際上，妊娠早期抗結核治療對母胎是安全的，選擇藥物得當，母體康復的同時可得到良好的妊娠結局。根據美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）分類，一線抗結核藥有乙胺丁醇為B 類，C 類藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺?；顒有越Y核病的治療目前大多數國際組織均建議早期規(guī)律地聯合使用一線抗結核藥物（包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇），對于妊娠和非妊娠婦女的肺結核和肺外結核的標準一線治療方案并無差異［19］。我國的專家共識認為利福平，在動物實驗中有致畸的報道，但人類未被證實，妊娠12 周之內禁用，12 周后慎用。故我國有學者認為婦女于早期（＜12 周）發(fā)現患活動性結核病，建議抗結核治療，如沒有必須堅持繼續(xù)妊娠的理由，建議終止妊娠［20］。但這一觀點值得繼續(xù)研究和探討。在晚期妊娠中，有來自南亞的研究將懷孕期間的結核病與不良的圍產兒結局相關，包括低出生體重、小于胎齡和增加圍產期死亡率［22］，與本病例中主要的不良結局一致，不良妊娠結局主要為重癥結核病導致，即來自于血行播散型肺結核和結核性腦膜炎的孕婦，由于母體肺功能受損嚴重，無法繼續(xù)耐受妊娠，終止妊娠可以減輕母體代謝及氧消耗，減輕肺部黏膜水腫，加快病情恢復，故出現早產及低出生體重兒的情況。臨床中，妊娠合并結核病應由婦產科醫(yī)師、呼吸科及傳染科醫(yī)師共同管理，早期妊娠患者需加強知情理解的告知，綜合評估病情，征求患者是否繼續(xù)妊娠，規(guī)范管理可獲得良好的妊娠結局。

我國潛伏結核的病患達到3.5 億，是潛伏結核病患數最高的國家，而潛伏結核的高危人群包括HIV 感染者、學生密切接觸者、免疫抑制劑使用者等，但其發(fā)病風險特征尚未明確［23］。而免疫異常的孕產婦及IVF-ET 術后人群免疫制劑及激素的使用者同為潛伏結核被激發(fā)的高危人群而有著嚴重不良結局的病患之一，但并未受到重視。本研究為回顧性研究，已無法明確孕婦是否為潛伏結核病患，這個也是我國有待研究的數據。基于國外的成功經驗，世界衛(wèi)生組織號召在全球范圍內推廣結核潛伏感染高危人群的預防干預，以實現結核病發(fā)病率快速下降的目標［24］，來自意大利的研究發(fā)現：懷孕期是篩查潛伏結核的機會，干擾素-γ釋放試驗與結核菌素皮膚試驗，可在懷孕期間使用的篩查方法［25］。潛伏結核的患者的發(fā)現與預防性治療已經成為我國實現2035 防治結核的目標實現的方法之一，中國需要根據國情探索一條適宜髙負擔國家的結核病防控體系，包括潛伏感染管理。通過本研究發(fā)現的重癥結核病患的高危人群，也應納入潛伏結核的管理，對于孕婦中免疫紊亂如HIV 感染患者，風濕免疫系統疾病患者及IVF-ET 術后患者均應行潛伏結核篩查，特別是使用免疫抑制劑及激素前一定要排查活動性結核病或結核分枝桿菌的潛伏感染，方可減少重癥病率的發(fā)生。

妊娠合并結核病起病隱匿，易誤診漏診，建議不孕癥患者及風濕免疫系統疾病患者行試管嬰兒術前進行潛伏結核和結核病的篩查，下一步應進行此類患者潛伏結核的相關研究，警惕免疫抑制或免疫紊亂的患者在妊娠前后出現結核分枝桿菌的感染或潛伏結核的激發(fā)，進展為重癥病例，預后不良。并加強醫(yī)務人員的培訓及管理，加強孕早中期患者對結核病的知情理解，利用更先進的分子生物學診斷技術，早診斷，早治療，醫(yī)患共同規(guī)范全程管理，使全孕期的妊娠期結核病的患者母兒獲得良好的結局。