周玲梅 許毓楷 洪鈿 梁東坡 謝育梅 王樹(shù)水 張智偉

1華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院（廣州 510006）；2廣東省人民醫(yī)院心兒科，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（廣州 510080）；3廣東省心血管病研究所（廣州 510080）

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）的定義是在靜息狀態(tài)下經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)右心導(dǎo)管檢查測(cè)得平均肺動(dòng)脈壓力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg［1］。PAH 是兒童先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，容易引起PAH 危象，具有較高的發(fā)病率和死亡率［2-3］。這種疾病的特點(diǎn)是肺血管功能進(jìn)行性惡化，肺血管結(jié)構(gòu)不可逆地進(jìn)行性改變，導(dǎo)致肺血管阻力增加，最終致右心衰而死亡［4-5］。近年來(lái)，內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素受體激動(dòng)劑等新型靶向藥物的成功研發(fā)和臨床應(yīng)用，改善了PAH患者的生存質(zhì)量［6］。然而，由于PAH 的個(gè)體化、難治性及長(zhǎng)時(shí)間隨訪，靶向藥物的治療療效評(píng)估多是基于經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖及臨床癥狀，多次標(biāo)準(zhǔn)心導(dǎo)管檢查評(píng)估藥物治療效果研究甚少［7］。本研究旨在通過(guò)前瞻性的隊(duì)列研究，對(duì)左向右分流CHD合并中重度PAH 患者經(jīng)左右心導(dǎo)管檢查確診后使用靶向藥物治療，并進(jìn)行規(guī)律隨訪，評(píng)估靶向藥物對(duì)降低肺動(dòng)脈壓力及肺循環(huán)阻力的效果，擬達(dá)到評(píng)價(jià)肺血管反應(yīng)性的目的。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年1月至2021年3月于本中心行左右心導(dǎo)管檢查確診中重度PAH［肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）＞50 mmHg 且平均肺動(dòng)脈壓力mPAP ≥25 mmHg，予靶向藥物治療至少3月后再次行心導(dǎo)管檢查的患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≤18 歲；左向右分流CHD，包括房間隔缺損（ASD）、室間隔缺損（VSD）、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）及上述兩種以上復(fù)合畸形；所有患兒均予靶向藥物治療。藥物治療前后均完善心導(dǎo)管檢查，根據(jù)靶向藥物治療后第二次心導(dǎo)管檢查結(jié)果是否行手術(shù)治療分為手術(shù)組及非手術(shù)組。第一次心導(dǎo)管檢查后直接手術(shù)無(wú)藥物治療或手術(shù)后聯(lián)合靶向藥物治療排除在外。此外排除患有復(fù)雜型先天性心臟病、心導(dǎo)管檢查無(wú)PAH 以及靶向藥物治療后未再次行心導(dǎo)管檢查者。本研究獲得廣東省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：KY-Q-2022-044-02），所有患兒行心導(dǎo)管檢查或介入封堵、外科手術(shù)前均充分告知病情及檢查手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，并簽署手術(shù)同意書(shū)。

1.2 資料收集與隨訪 收集入組患兒資料，包括入組年齡、體質(zhì)量、性別、解剖分型、NYHA 心功能分級(jí)、經(jīng)皮血氧飽和度，六分鐘步行試驗(yàn)、腦鈉肽前體、靶向藥物治療前后經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖資料以及心導(dǎo)管檢查資料。靶向治療藥物主要包括內(nèi)皮素受體拮抗劑ERA（波生坦、安立生坦及馬昔騰坦）、5-磷酸-二酯酶抑制劑PDE-5i（西地那非、他達(dá)拉非）、人工合成前列環(huán)素PGI2 類似物（曲前列尼爾）以及前列環(huán)素IP 受體激動(dòng)劑（司來(lái)帕格）。起始靶向藥物治療予二聯(lián)或三聯(lián)靶向藥物治療，二聯(lián)藥物治療方案主要為ERA 聯(lián)合PDE-5i 治療，三聯(lián)藥物治療為ERA 聯(lián)合PDE-5i 及司來(lái)帕格治療。對(duì)肺血管阻力指數(shù)（pulmonary vascular resistance index，PVRI）＞6 WU·m2且肺體循環(huán)阻力比值Rp/Rs ≥0.3的患兒行急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)（acute vasoreactivity testing，AVT）［8］，其中第一次心導(dǎo)管檢查時(shí)11 例行AVT 試驗(yàn)。CHD-PAH 中的AVT 陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)定義為：用藥后PVRI 下降幅度＞20%，并且絕對(duì)值＜6 Wood·㎡，Rp/Rs 下降幅度＞20%，且Rp/Rs ＜0.3［9］。封堵試驗(yàn)中肺動(dòng)脈收縮壓下降＞20%，同時(shí)伴有PVRI 下降，而主動(dòng)脈壓力無(wú)明顯下降，動(dòng)脈血氧飽和度SaO2不下降或上升，觀察20 min以上無(wú)全身不良反應(yīng)，則可行永久性堵塞治療［8］。

本研究共納入15 例患兒，其中ASD4 例，VSD 3 例，PDA 5 例，以上兩種或兩種以上畸形3 例。第一次心導(dǎo)管前的基線特征見(jiàn)表1，經(jīng)藥物治療后手術(shù)組8 例，非手術(shù)組7 例。靶向藥物治療前手術(shù)組的PASP，PVRI、mPAP、Rp/Rs及Pp/Ps均低于非手術(shù)組（P＜0.05）。第一次心導(dǎo)管檢查后14例予二聯(lián)（波生坦聯(lián)合西地那非、安立生坦聯(lián)合他達(dá)拉非）靶向藥物治療，1 例予波生坦+西地那非+司來(lái)帕格治療。

表1 一般臨床資料Tab.1 General clinical data ±s

表1 一般臨床資料Tab.1 General clinical data ±s

注：Pro-BNP，腦鈉肽前體；ASD，房間隔缺損；VSD，室間隔缺損；PDA，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉

項(xiàng)目年齡（歲）女性［例（%）］男性［例（%）］體質(zhì)量（kg）經(jīng)皮血氧飽和［M（P25，P75），%］Pro-BNP［M（P25，P75），pg/mL］NYHA 分級(jí)（Ⅰ-Ⅱ）［例（%）］NYHA 分級(jí)（Ⅲ-Ⅳ）［例（%）］解剖分型ASD VSD PDA復(fù)合畸形總計(jì)（n=15）7.05±5.02 9（60）6（40）21.13±11.92 98.0（98.0，99.0）103.80（42.60，271.20）6（40）9（60）4 3 5 3

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)正態(tài)分布以（）表示，采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2或Fisher檢驗(yàn)。自身前后對(duì)照符合正態(tài)分布采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布采用相關(guān)樣本秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶向藥物治療效果

2.1.1 心導(dǎo)管檢查資料 心導(dǎo)管檢查評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括肺動(dòng)脈壓力及阻力。所有患兒靶向藥物治療后mPAP、PVRI、肺體循環(huán)血流比值Qp/Qs較治療前明顯下降（P＜0.05）；RAP、SvO2、CI、Rp/Rs、Pp/Ps 未見(jiàn)明顯改變（P＞0.05，表2）。所有患兒經(jīng)靶向藥物治療后，二次導(dǎo)管檢查時(shí)8 例患兒行手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)口服靶向藥物治療；7例患兒肺動(dòng)脈壓力及阻力無(wú)改善，暫無(wú)手術(shù)指征，調(diào)整藥物治療方案。

表2 CHD-PAH 患兒靶向藥物治療前后心導(dǎo)管檢查資料Tab.2 Data of cardiac catheterization in CHD-PAH children before and after targeted drug therapy ±s

表2 CHD-PAH 患兒靶向藥物治療前后心導(dǎo)管檢查資料Tab.2 Data of cardiac catheterization in CHD-PAH children before and after targeted drug therapy ±s

項(xiàng)目mPAP（mmHg）PVRI［M（P25，P75），Wood·㎡）］RAP（mmHg）SvO2（%）CI Qp/Qs［M（P25，P75）］Rp/Rs［M（P25，P75）］Pp/Ps靶向藥物治療前58.60±16.28 11.10（8.34，24.40）7.87±3.42 73.60±7.36 4.21±1.72 1.11（0.70，1.34）0.91（0.67，1.50）0.91±0.19靶向藥物治療后51.33±19.40 5.39（3.27，19.09）6.47±2.62 74.4±6.54 4.22±1.13 1.20（0.98，2.75）0.39（0.20，1.14）0.84±0.25 t/Z 值2.257-3.010 1.443-0.539-0.426-1.988-1.533-1.251 P 值0.041 0.003 0.171 0.598 0.670 0.047 0.125 0.211

第一次心導(dǎo)管檢查時(shí)11 例（73.3%）行AVT 試驗(yàn)，其中18.2%（2/11）陽(yáng)性。3 例封堵試驗(yàn)均陰性，1 例因PVRI ＜6 Wood·m2未行AVT 或封堵試驗(yàn)。第二次心導(dǎo)管檢查3 例行AVT 試驗(yàn)均陰性，1 例（1/4）封堵試驗(yàn)陽(yáng)性。

2.1.2 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖資料 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖評(píng)估患兒各房室大小、心功能情況及估測(cè)PASP。其中隨訪終點(diǎn)及二次導(dǎo)管檢查時(shí)估測(cè)PASP 較用藥前下降（P= 0.011），重復(fù)測(cè)量分析三個(gè)時(shí)間點(diǎn)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖估測(cè)的PASP 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.006）。靶向藥物治療后的肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度較前也明顯下降（圖1）。但心房比值RA/LA、心室比值RA/LA、肺動(dòng)脈/主動(dòng)脈PA/AO、肺動(dòng)脈大小PA、LVEF 與用藥前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

圖1 靶向藥物治療前后經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖評(píng)估肺動(dòng)脈高壓分度Fig.1 Transthoracic echocardiography to evaluate pulmonary arterial hypertension before and after targeted drug therapy

表3 CHD-PAH 患兒靶向藥物治療前后超聲心動(dòng)圖資料Tab.3 Data of transthoracic echocardiography in CHD-PAH children before and after targeted drug therapy ±s

表3 CHD-PAH 患兒靶向藥物治療前后超聲心動(dòng)圖資料Tab.3 Data of transthoracic echocardiography in CHD-PAH children before and after targeted drug therapy ±s

注：RA/LA，右房大小/左房大??；RV/LV，右室大小/左室大??；PA/AO，肺動(dòng)脈/主動(dòng)脈；PA，肺動(dòng)脈；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；PASP，肺動(dòng)脈收縮壓

項(xiàng)目RA/LA RV/LV［M（P25，P75）］PA/AO PA（mm）LVEF（%）估測(cè)PASP（mmHg）靶向藥物治療前1.27±0.08 1.44（1.29，1.75）1.37±0.27 20.20±5.67 72.33±5.91 79.27±26.18第二次心導(dǎo)管檢查1.27±0.34 1.43（1.13，1.60）1.34±0.33 20.27±5.54 71.74±7.98 68.80±27.68 t/Z 值0.015-0.568 0.383-0.080 0.583 2.913 P 值0.989 0.570 0.708 0.937 0.569 0.011隨訪終點(diǎn)1.24±0.29 1.31（1.06，1.45）1.33±0.41 20.67±7.85 70.87±7.77 66.58±30.70 t/Z 值0.445-1.363 0.356-0.376 0.719 3.240 P 值0.663 0.173 0.826 0.950 0.484 0.008

2.2 預(yù)后 15 例患兒中，8 例經(jīng)靶向藥物治療后肺血管阻力及壓力下降符合手術(shù)指征行手術(shù)治療（圖2），其中7 例介入封堵治療，1 例外科手術(shù)治療；7 例高阻力患兒藥物后因肺動(dòng)脈壓力及阻力仍高，暫無(wú)手術(shù)指征，繼續(xù)口服雙聯(lián)或三聯(lián)靶向藥物治療。隨訪時(shí)間為（23.00±13.46）個(gè)月，所有患者至隨訪終點(diǎn)時(shí)無(wú)人死亡，無(wú)肺高壓危象發(fā)生。藥物治療過(guò)程中無(wú)頭痛等不良反應(yīng)，肝功能均正常。至隨訪終點(diǎn)時(shí)，手術(shù)治療后患兒超聲心動(dòng)圖估測(cè)PASP 時(shí)5 例無(wú)PAH，2 例輕度PAH，1 例隨訪至術(shù)后1月為重度PAH；非手術(shù)患兒中6 例為重度PAH，1 例中度PAH。靶向藥物治療前手術(shù)治療的患兒PASP，PVRI、mPAP、Rp/Rs 及Pp/Ps 均明顯低于未手術(shù)患兒（P＜0.05），提示這些因素將影響靶向藥物的治療效果及預(yù)后。

圖2 靶向藥物治療前后手術(shù)及非手術(shù)患兒mPAP 及PVRI變化Fig.2 Changes of mPAP and PVRI in surgical and non-surgical children before and after targeted drug therapy

3 討論

CHD-PAH 指由體-肺分流型CHD 所引起的肺動(dòng)脈壓力升高，是引起兒童PAH 最常見(jiàn)的原因。早期肺血管床損害可逆，經(jīng)手術(shù)治療后肺動(dòng)脈壓力可改善；長(zhǎng)期未經(jīng)治療的嚴(yán)重CHD-PAH 引起不可逆損害，最終導(dǎo)致艾森曼格綜合征，失去手術(shù)機(jī)會(huì)［9-10］。因此，在CHD 引起的PAH 早期及時(shí)予手術(shù)治療及（或）靶向藥物治療可改善患者預(yù)后及生存時(shí)間。目前兒童PAH 靶向藥物的治療依據(jù)大多基于成人的臨床試驗(yàn)以及臨床專家的經(jīng)驗(yàn)，但兒童CHD-PAH 的肺血管床狀態(tài)及特點(diǎn)較成人大不相同，對(duì)于兒童患者的研究以及治療尚未有明確的策略及標(biāo)準(zhǔn)，PAH 兒童患者的管理仍存在挑戰(zhàn)［11-12］。

在CHD-PAH 及特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）患兒中，通常使用AVT 試驗(yàn)評(píng)估患兒的肺血管反應(yīng)性，但兩者的標(biāo)準(zhǔn)及治療方案均不相同。對(duì)于IPAH 患兒而言，AVT 試驗(yàn)陽(yáng)性最新遵循Sitbon 標(biāo)準(zhǔn)定義為：試驗(yàn)后mPAP 下降≥10 mmHg 且絕對(duì)值≤40 mmHg，心輸出量增加或不變；建議采用鈣離子拮抗劑（CCB）治療［9］。但CHD-PAH 患兒AVT 陽(yáng)性有手術(shù)治療機(jī)會(huì)。此外，CHD-PAH 患兒還可行試封堵試驗(yàn)評(píng)估肺血管反應(yīng)性以尋求手術(shù)時(shí)機(jī)。在本研究中，并非所有的患兒均行AVT 試驗(yàn)或試封堵試驗(yàn)。一方面，多項(xiàng)研究表示AVT 試驗(yàn)陽(yáng)性率低［13-14］，本研究中也僅有2 例患兒陽(yáng)性。另一方面，AVT 試驗(yàn)導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，費(fèi)用增加。在本研究所有患兒經(jīng)靶向藥物治療后，mPAP 及PVRI 較用藥前均下降，因此筆者認(rèn)為靶向藥物治療可作為一種新的評(píng)估肺血管反應(yīng)性的安全方法。靶向藥物治療后再次心導(dǎo)管檢查，若肺血管壓力及阻力明顯下降，提示藥物治療可改善肺血管床狀態(tài)。

靶向藥物可改善患者的臨床癥狀及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，正廣泛運(yùn)用于PAH 患者的治療［15］。目前臨床常用的除波生坦、安立生坦，西地那非、他達(dá)拉非及曲前列尼爾外，新的靶向藥物如馬昔騰坦及司來(lái)帕格也被證實(shí)可改善患者的預(yù)后［16-18］。此外，索他西普（Sotatercept）作為逆轉(zhuǎn)制劑抑制PAH中BMPR-II 信號(hào)的表達(dá)，通過(guò)新的作用機(jī)制在2 期試驗(yàn)中其療效得到初步驗(yàn)證［19］。多項(xiàng)研究顯示，靶向藥物聯(lián)合治療相較于單藥治療而言效果更著［20-21］。因此，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層建議PAH 患者起始聯(lián)合治療，盡早達(dá)標(biāo)。對(duì)于初治PAH 患者，若為低或中危狀態(tài)，起始聯(lián)合不同通路靶向藥物治療，若為高危狀態(tài)起始聯(lián)合應(yīng)包括靜脈前列環(huán)素類靶向藥物治療［8，22］。靶向藥物起始聯(lián)合治療使用安立生坦及他達(dá)拉非，但其在兒童中有效性及安全性有待進(jìn)一步研究［9，22］。在本組研究中，所有患兒起始聯(lián)合治療，未手術(shù)組二聯(lián)靶向藥物者第二次評(píng)估肺動(dòng)脈壓力及阻力后使用三聯(lián)靶向藥物或加用靜脈曲前列尼爾。所有患兒藥物治療后mPAP、PVRI 及估測(cè)PASP 較用藥前均下降，提示靶向藥物治療有效。

目前國(guó)內(nèi)外CHD-PAH 兒童的樣本量相對(duì)較少，且多數(shù)研究采用心臟超聲或臨床癥狀評(píng)估PAH 患者的狀態(tài)，但心導(dǎo)管檢查仍是確定PAH、評(píng)估肺動(dòng)脈壓力及阻力的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究主要經(jīng)過(guò)用藥前后的標(biāo)準(zhǔn)心導(dǎo)管檢查評(píng)估患兒的肺血管情況，更確切地證實(shí)了靶向藥物的治療療效。研究表明，部分患兒經(jīng)靶向藥物治療后，可獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。但本研究局限性在于樣本量少，測(cè)量的指標(biāo)陽(yáng)性率低，而且研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)部分高阻力的未手術(shù)組PH 患者其Pro-BNP 正?；蛟龈卟伙@著，未來(lái)需要更多的樣本量及研究證實(shí)未手術(shù)組的藥物療效。

綜上，靶向藥物治療降低CHD-PAH 患兒的mPAP 及PVRI，可評(píng)估其肺血管反應(yīng)性。心導(dǎo)管檢查明確了PAH 的性質(zhì)及程度，為CHD-PAH 患兒提供更加精準(zhǔn)的治療策略。